医薬品受託製造に関する標準作業手順書（SOP）

製薬業界における受託製造の標準業務手順。.

1.0 目的:

当施設における受託製造業務の取り扱い方針を定める。これには、第三者向けに製造される製品に加え、当施設が自らのために第三者に製造を委託した製品も含まれる。その目的は、契約期間を通じて、製品の品質、患者の安全、およびGMPの遵守を確保することにある。.

2.0 範囲:

本手順書は、当該拠点が当事者となるすべての受託製造契約を対象としています。当該拠点が委託者であるか受託者であるかを問わず、本手順書が適用されます。臨床試験用バッチ、市販製品、および輸出用製品はすべて、本手順書の適用範囲に含まれます。.

3.0 責任:

受託製造担当者、品質保証マネージャー、および薬事担当官

4.0 説明責任:

品質保証責任者および有資格者（QP）。.

5.0 手順:

5.1 あらゆる受託製造契約において、2つの役割が中核をなしています。「委託者」とは、製品および販売承認を所有する当事者を指します。「受託者」とは、自社の施設で実際に製品を製造する当事者を指します。.

5.2 どちらの役割にも、GMPに基づく明確な義務が課せられています。委託者は、たとえ製造が第三者によって行われた場合でも、販売された製品に対する責任を負い続けます。受託者は、契約に明記された基準に従ってその製品を製造しなければなりません。.

5.3 当サイトにおけるすべての受託製造契約は、2つの別個の文書によって裏付けられています。商業契約には、価格、数量、および納期が規定されています。品質契約には、各当事者の品質に関するすべての義務が規定されています。.

5.4 双方のQPが両方の書類に署名するまでは、いかなる製品も、契約に基づき製造、出荷、または出荷許可を行ってはならない。.

5.5 新規契約先の審査：

5.5.1 新規パートナーは、契約締結前に必ず審査プロセスを経なければなりません。これは、サイト側が仕事を委託する場合も、引き受ける場合も、双方に適用されます。.

5.5.2 審査の対象となる分野は以下の通りです：

5.5.2.1 GMPの適合状況：有効な製造許可証、および必要に応じて、所管当局が発行した有効なGMP証明書。.

5.5.2.2 監査履歴：未解決の規制上の指摘事項、リコールの履歴、および過去3年間の検査結果。.

5.5.2.3 技術的能力：適切な設備、適切な訓練を受けたスタッフ、および計画された処理量に対応できる十分な処理能力。.

5.5.2.4 品質システム：変更管理、逸脱、および是正措置・予防措置（CAPA）がすべて整備された、文書化された品質マネジメントシステム。.

5.5.2.5 財務状況：契約期間中に経営破綻のリスクがあるパートナーを排除するための基本的な財務チェック。.

5.5.3 契約締結に先立ち、現地監査が実施される。この監査では、直接観察、書類審査、およびスタッフへの聞き取りを通じて、上記に挙げたすべての項目について確認が行われる。.

5.5.4 ベンダー監査報告書は品質保証責任者に提出される。「重大」または「重大な問題」と評価された指摘事項は、契約締結前にすべて是正されなければならない。.

5.5.5 審査段階で不合格となったパートナーは、不採用となります。ベンダー監査報告書および不採用の理由は、今後の参考のために記録として保管されます。.

5.6 品質合意書：

5.6.1 品質協定書は、2つの拠点における品質管理の方法を定めた中核となる文書である。これは商業契約と並行して存在するが、それ自体が独立した文書である。.

5.6.2 各品質合意書には、少なくとも以下の事項を盛り込む必要がある：

5.6.2.1 両当事者間の職務分担を、表または責任マトリックスの形式で明確に区分すること。.

5.6.2.2 本契約の対象となる製品リスト（効力、包装サイズ、販売市場を含む）。.

5.6.2.3 製品、工程、拠点、またはサプライヤーの変更に関する規則。.

5.6.2.4 逸脱、苦情、有害事象、およびリコールについて、各当事者がどのように対応するか。.

5.6.2.5 バッチ出荷基準、および最終出荷の承認に署名する有資格者の氏名。.

5.6.2.6 監査権限。これには、契約発注者が、合理的な事前通知をもって契約受注者の事業所を監査する権利が含まれる。.

5.6.2.7 試料の保存に関する規則：試料の数、保存条件、保存期間、および保管担当者。.

5.6.2.8 文書の保存規則：誰がどの記録を、どのくらいの期間保存するか。.

5.6.3 品質合意書は、少なくとも2年ごとに双方の品質保証部門によって見直される。また、重大な変更や規制当局による措置があった場合にも、見直しが実施されることがある。.

5.6.4 品質契約書に対するすべての変更は、変更管理システムを通じて行われる。変更が有効になるには、両当事者の承認が必要である。.

5.7 技術移転：

5.7.1 バッチの製造を開始する前に、製品を発注者から受注者へ引き渡す必要がある。これを技術移転という。.

5.7.2 契約者は、譲渡の一環として、以下の書類を引き渡すものとする：

5.7.2.1 マスターバッチ製造記録。.

5.7.2.2 マスターバッチ充填記録。.

5.7.2.3 製品仕様および分析試験方法。.

5.7.2.4 当該製品の安定性データ。.

5.7.2.5 原製造拠点からのプロセスバリデーション報告書。.

5.7.2.6 製品が販売されている市場における規制当局への届出。.

5.7.3 契約受諾者は、現地における技術移転プロトコルを策定する。このプロトコルには、新拠点で製品を稼働させるために必要なすべての手順が記載されている。.

5.7.4 まず、一連のエンジニアリングバッチが作成される。これらのバッチは、契約受諾者の設備においてプロセスが問題なく動作することを実証するために使用される。.

5.7.5 エンジニアリングバッチの製造後、商業生産規模で3つの連続したバリデーションバッチを製造する。各バッチについて、原薬の同定、定量、溶出試験、および関連物質に関する一連の試験をすべて実施する。.

5.7.6 技術移転報告書により、技術移転が完了する。同報告書には、当該製品が新拠点においてすべての仕様を満たしており、量産開始の準備が整っていることが記載される。.

5.8 資材の供給：

5.8.1 品質協定書には、各原材料、包装資材、および有効成分の供給元が明記されている。多くの場合、契約発注者が有効成分を供給し、契約受注者がそれ以外のものを調達する。.

5.8.2 有効成分の供給業者は、すべて発注者の承認を得なければならない。受注者は、正式な変更依頼がない限り、有効成分の供給業者を変更してはならない。.

5.8.3 発注者が供給する材料には、ロットごとに分析証明書が添付されている。受注者は受領時に同定試験を行うが、出荷前試験の全項目を再度実施することはない。.

5.8.4 契約受諾者が調達した資材については、入荷に関する標準作業手順書（SOP）を完全に遵守する。各ロットについて、分析証明書を提出する。.

5.8.5 資材の不足が生じた場合は、24時間以内に両当事者間でその旨が通知される。完成に必要な資材が不足しているバッチの生産は開始されない。.

5.9 バッチ製造および監督：

5.9.1 各バッチは、技術移転の際に引き継がれた「マスターバッチ製造記録」に従って製造される。受託者は、委託者からの書面による承認がない限り、当該記録を変更してはならない。.

5.9.2 生産中、発注者により「プラント常駐担当者（PIP）」が配置されることがある。PIPは製造中のバッチを監視し、重要な工程について承認を行う。.

5.9.3 工程内品質検査は、マスターレコードに記載された通り実施される。規格外の結果が出た場合は、逸脱として記録され、1営業日以内に発注者に報告される。.

5.9.4 バッチ文書は、まず受託側の品質保証（QA）部門によって審査される。その後、署名済みのバッチ記録の完全な写しが、委託側の品質保証（QA）部門に送付される。.

5.9.5 品質管理試験および保存用として、すべてのロットから試料が採取される。試料採取計画は品質協定書に定められている。.

5.10 バッチリリース：

5.10.1 バッチリリースには、市場によって、1段階のプロセスと2段階のプロセスの2種類があります。.

5.10.2 単一ステップのリリースについては、受託製造業者の有資格者が、署名済みのバッチ記録およびすべての試験結果に基づき、当該バッチをリリースする。このモデルは、単純な受託製造において一般的である。.

5.10.3 2段階のリリースプロセスにおいては、契約受諾者が技術的なリリースを行い、契約付与者がマーケティング上のリリースを行う。製品をいかなる市場にも出荷するには、双方の署名が必要である。.

5.10.4 いずれかの試験結果が承認された仕様範囲外となった場合、そのロットは出荷されない。仕様外の結果が出た場合は、現場の逸脱対応標準作業手順書（SOP）に従って調査が行われる。.

5.10.5 有資格者は、署名入りの「リリース決定記録」を保管する。すべてのロットのリリース、保留、および不適合の決定は、日付と理由とともにこの記録に記載される。.

5.11 変更管理：

5.11.1 いずれかの拠点における製品の品質に影響を及ぼす変更は、すべて変更管理システムを通じて行わなければならない。これには、配合、工程、設備、施設、仕様、およびサプライヤーに関する変更が含まれる。.

5.11.2 変更を提案する当事者は、変更管理依頼書を作成し、これを相手方に送付して審査を求める。相手方は、30日以内に承認、却下、または追加情報の提供を求める旨の回答を行わなければならない。.

5.11.3 変更は、両当事者が承認するまで実施されない。黙示の承認は、受託製造業務には適用されない。.

5.11.4 変更に関する規制当局への届出は、品質合意書に記載された当事者が担当する。ほとんどの場合、これは販売承認保持者である契約発注者となる。.

5.11.5 緊急の変更については、書面による承認が得られていない場合でも、相手先の品質保証担当者の口頭による承認があれば実施することができる。ただし、口頭による承認後、48時間以内に書面による確認を行うものとする。.

5.12 逸脱および苦情：

5.12.1 契約受諾者の現場で不備が発生した場合は、1営業日以内に契約発注者に報告する。報告内容には、発生した事象、影響を受けた製品、および講じた措置を含めるものとする。.

5.12.2 不適合調査は共同で実施される。契約受領者が技術的な調査を主導する。契約発注者は、調査結果および是正・予防措置（CAPA）計画を審査し、承認する。.

5.12.3 受託製造製品に関していずれかの当事者が受領した苦情は、24時間以内に相手方に通知される。苦情の調査は、通常の苦情処理手順（SOP）に従って実施される。.

5.12.4 製品の安全性に関する問題を指摘する苦情が寄せられた場合、当該製品の回収手続きが開始される。販売承認を保有しているのは発注者であるため、市場における措置については発注者が主導する。.

5.12.5 各当事者は、すべての逸脱および苦情の結果について、相手方に報告を行う。当該報告書は、各製品ごとの「契約品質ファイル」に保管される。.

5.13 定期的な見直しおよび監査：

5.13.1 契約発注者は、契約受注者の事業所に対し、少なくとも2年に1回、監査を実施する。重大な逸脱や規制上の指摘があった場合は、より短い通知期間で重点監査を実施することがある。.

5.13.2 監査結果については、「重大」、「重要」、「軽微」の3段階に分類される。契約受諾者は、監査報告書の受領から30日以内にCAPA計画を提出する。.

5.13.3 契約製品ごとに、12か月ごとに製品品質レビューが作成される。このレビューでは、ロット収率、逸脱、苦情、安定性データ、および変更履歴について検討を行う。.

5.13.4 製品品質レビューは両当事者間で共有され、各当事者の品質責任者（QP）が署名する。不都合な傾向が見られた場合は、次回の合同品質会議の議題に盛り込まれる。.

5.13.5 両当事者間では、少なくとも四半期に1回、合同品質会議が開催される。契約製造担当者が会議を招集し、議事録を作成する。会議では、未解決の逸脱事項、未完了の是正・予防措置（CAPA）、および今後の変更事項について検討を行う。.

5.14 契約の解除：

5.14.1 受託製造契約は、いくつかの理由のいずれかにより終了する。通常の契約満了、双方の合意、製品の製造中止、GMP認定の喪失、または品質合意書の重大な違反などが、典型的な終了事由である。.

5.14.2 終了計画は、可能な限り、実際の終了日の少なくとも180日前までに策定される。この計画には、最終バッチの実行、サンプルの保存、文書のアーカイブ、および資材の処分が含まれる。.

5.14.3 契約発注者に帰属する資材は、終了計画書の指示に従って返却または廃棄される。返送される各出荷分について、「資材返却記録」が作成される。.

5.14.4 保存サンプルおよびバッチ文書は、契約終了後も、保存期間全体を通じて契約受諾者が保管する。これは、取引関係にかかわらず、GMPで義務付けられている。.

5.14.5 両側の品質責任者（QP）が最終承認を行い、未解決事項がすべて解決され、当該ファイルが長期保存の準備が整っていることを確認する。この承認書は、契約品質ファイルに保管される。.

5.15 記録：

5.15.1 品質合意書。.

5.15.2 ベンダー監査報告書。.

5.15.3 技術移転に関する協定。.

5.15.4 技術移転報告書。.

5.15.5 リリース決定ログ。.

5.15.6 変更管理依頼。.

5.15.7 契約品質ファイル。.

5.15.8 製品品質レビュー。.

5.15.9 資材返却記録。.

6.0 略語:

6.1 標準操作手順: 標準操作手順。.

6.2 品質保証（QA）： 品質保証。.

6.3 QP： 有資格者。.

6.4 GMP： 適正製造規範。.

6.5 CAPA： 是正措置と予防措置。.

6.6 PIP： 工場内の者。.