Procédure opérationnelle standard (SOP) relative à la fabrication en sous-traitance dans le secteur pharmaceutique

Procédure opérationnelle standard relative à la fabrication en sous-traitance dans l'industrie pharmaceutique.

1.0 OBJECTIF :

Décrire la manière dont les activités de fabrication pour compte sont gérées sur le site. Cela concerne à la fois les produits fabriqués pour le compte d'un tiers et ceux que le site a fait fabriquer par un tiers pour son propre compte. L'objectif est de garantir la qualité des produits, la sécurité des patients et le respect des BPF tout au long de la collaboration.

2.0 CHAMP D'APPLICATION :

La présente procédure s'applique à tous les accords de fabrication sous contrat auxquels le site est partie. Elle s'applique que le site soit le donneur d'ordre ou le prestataire. Les lots destinés aux essais cliniques, les produits commerciaux et les produits destinés à l'exportation relèvent tous du champ d'application de la présente procédure.

3.0 RESPONSABILITÉ :

Responsable de la fabrication en sous-traitance, responsable de l'assurance qualité et responsable des affaires réglementaires

4.0 RESPONSABILITÉ :

Responsable de l'assurance qualité et personne qualifiée (QP).

5.0 PROCÉDURE :

5.1 Deux rôles sont au cœur de tout contrat de fabrication pour compte. Le donneur d'ordre est la partie qui détient la propriété du produit et l'autorisation de mise sur le marché. Le preneur d'ordre est la partie qui fabrique effectivement le produit sur son propre site.

5.2 Ces deux rôles comportent des obligations claires au titre des BPF. Le donneur d'ordre reste responsable du produit tel qu'il est vendu, même si celui-ci a été fabriqué par un tiers. Le preneur d'ordre doit fabriquer ce produit conformément aux normes précisées dans le contrat.

5.3 Chaque accord de fabrication en sous-traitance conclu sur ce site fait l'objet de deux documents distincts. Le contrat commercial porte sur le prix, les volumes et les livraisons. L'accord de qualité définit l'ensemble des obligations de chaque partie en matière de qualité.

5.4 Aucun produit ne peut être fabriqué, expédié ou mis sur le marché dans le cadre d'un contrat tant que les deux documents n'ont pas été signés par le responsable qualifié (QP) de chaque partie.

5.5 Évaluation d'un nouveau partenaire contractuel :

5.5.1 Tout nouveau partenaire doit se soumettre à un processus de vérification avant la signature d'un contrat. Ce principe s'applique dans les deux sens, que le site confie le travail ou qu'il le prenne en charge.

5.5.2 La vérification porte sur les domaines suivants :

5.5.2.1 Conformité aux BPF : une autorisation de fabrication en cours de validité et, le cas échéant, un certificat de conformité aux BPF délivré par l'autorité compétente.

5.5.2.2 Historique des audits : toutes les non-conformités réglementaires en suspens, l'historique des rappels de produits et les résultats des inspections des trois dernières années.

5.5.2.3 Capacités techniques : un équipement adapté, un personnel dûment formé et des capacités suffisantes pour faire face au volume prévu.

5.5.2.4 Système qualité : un système de gestion de la qualité documenté, comprenant un contrôle des modifications, la gestion des écarts et la mise en œuvre de mesures correctives et préventives (CAPA).

5.5.2.5 Santé financière : un contrôle financier de base visant à exclure tout partenaire présentant un risque de faillite pendant la durée du contrat.

5.5.3 Un audit sur site est réalisé avant la signature de tout contrat. Cet audit permet de vérifier tous les aspects énumérés ci-dessus par le biais d'observations directes, d'un examen des documents et d'entretiens avec le personnel.

5.5.4 Le rapport d'audit du fournisseur est transmis au responsable de l'assurance qualité. Toute non-conformité classée comme « majeure » ou « critique » doit être résolue avant la signature du contrat.

5.5.5 Tout partenaire qui échoue à l'étape de vérification est rejeté. Le rapport d'audit du fournisseur et le motif du rejet sont conservés dans les dossiers pour référence ultérieure.

5.6 Accord de qualité :

5.6.1 L'accord de qualité est le document central qui définit les modalités de gestion de la qualité sur les deux sites. Il accompagne le contrat commercial, mais constitue un document distinct à part entière.

5.6.2 Chaque accord de qualité doit au minimum couvrir les points suivants :

5.6.2.1 Une répartition claire des tâches entre les deux parties, présentée sous forme de tableau ou de matrice des responsabilités.

5.6.2.2 La liste des produits couverts par l'accord, avec leurs dosages, leurs conditionnements et leurs marchés.

5.6.2.3 Règles relatives aux modifications apportées au produit, au processus, au site ou au fournisseur.

5.6.2.4 Modalités de gestion des écarts, des réclamations, des événements indésirables et des rappels par chacune des parties.

5.6.2.5 Règles relatives à la libération des lots, avec mention de la personne qualifiée qui signe pour la libération finale.

5.6.2.6 Droits d'audit, y compris le droit pour le donneur d'ordre de procéder à un audit des locaux du preneur d'ordre moyennant un préavis raisonnable.

5.6.2.7 Règles relatives à la conservation des échantillons : nombre d'échantillons, conditions de conservation, durée de conservation et responsable de leur conservation.

5.6.2.8 Règles de conservation des documents : qui conserve quels documents et pendant combien de temps.

5.6.3 L'accord de qualité est réexaminé par les services d'assurance qualité des deux parties au moins tous les deux ans. Un réexamen peut également être déclenché par tout changement majeur ou toute mesure réglementaire.

5.6.4 Toute modification apportée à l'accord de qualité doit passer par le système de contrôle des changements. Les deux parties doivent donner leur accord avant qu'une modification ne prenne effet.

5.7 Transfert de technologie :

5.7.1 Avant la fabrication de tout lot, le produit doit être transféré du donneur d'ordre au preneur d'ordre. C'est ce qu'on appelle le transfert de technologie.

5.7.2 Dans le cadre du transfert, le mandant remet les documents suivants :

5.7.2.1 Fiche de fabrication du lot maître.

5.7.2.2 Fiche de conditionnement du lot maître.

5.7.2.3 Spécifications des produits et méthodes d'essai analytiques.

5.7.2.4 Données relatives à la stabilité du produit.

5.7.2.5 Rapports de validation des procédés provenant du site d'origine.

5.7.2.6 Dossiers réglementaires déposés sur les marchés où le produit est commercialisé.

5.7.3 Le bénéficiaire du contrat met en place un protocole local de transfert de technologie. Ce protocole détaille toutes les étapes nécessaires à la mise en service du produit sur le nouveau site.

5.7.4 Une série de lots d'ingénierie est d'abord produite. Ces lots servent à démontrer que le processus fonctionne sans défaillance sur les équipements du destinataire du contrat.

5.7.5 Après les lots d'ingénierie, trois lots de validation consécutifs sont préparés à l'échelle commerciale complète. Chaque lot est soumis à une série complète d'essais portant sur l'identité, la teneur, la dissolution et les substances associées.

5.7.6 Un rapport de transfert de technologie marque la fin du transfert. Ce rapport atteste que le produit répond à toutes les spécifications sur le nouveau site et qu'il est prêt pour la production commerciale.

5.8 Approvisionnement en matériaux :

5.8.1 L'accord de qualité précise qui fournit chaque matière première, chaque matériau d'emballage et chaque principe actif. Dans la plupart des cas, le donneur d'ordre fournit le principe actif et le preneur d'ordre se charge de l'approvisionnement du reste.

5.8.2 Tout fournisseur de substance active doit être agréé par le donneur d'ordre. Le preneur d'ordre ne peut pas changer de fournisseur de substance active sans avoir déposé une demande de modification officielle.

5.8.3 Les matériaux fournis par le donneur d'ordre sont accompagnés d'un certificat d'analyse pour chaque lot. Le preneur d'ordre effectue des essais d'identification à la réception, mais ne répète pas l'ensemble des essais de mise en circulation.

5.8.4 Les matériaux fournis par le contractant sont soumis à l'ensemble de la procédure opérationnelle standard relative à la réception des marchandises. Un certificat d'analyse est archivé pour chaque lot.

5.8.5 Toute pénurie de matière première est signalée entre les deux parties dans un délai de 24 heures. Aucun lot n'est lancé si la quantité de matière première disponible est insuffisante pour mener à bien la production.

5.9 Fabrication par lots et contrôle :

5.9.1 Chaque lot est fabriqué conformément à la fiche de fabrication de lot de référence transmise lors du transfert de technologie. Le contractant ne peut modifier cette fiche sans l'accord écrit du donneur d'ordre.

5.9.2 Un responsable de site (PIP) peut être désigné par le donneur d'ordre pendant la production. Le PIP supervise la fabrication du lot et valide les étapes clés.

5.9.3 Les contrôles qualité en cours de fabrication sont effectués conformément aux dispositions de la fiche technique. Tout résultat hors spécifications est consigné comme un écart et signalé au donneur d'ordre dans un délai d'un jour ouvré.

5.9.4 Les documents relatifs au lot sont d'abord examinés par le service d'assurance qualité (QA) du prestataire. Une copie intégrale du dossier de lot signé est ensuite transmise au service d'assurance qualité (QA) du donneur d'ordre.

5.9.5 Des échantillons sont prélevés sur chaque lot à des fins de contrôle qualité et de conservation. Le plan d'échantillonnage est défini dans l'accord qualité.

5.10 Validation des lots :

5.10.1 La mise sur le marché par lots peut se faire en une seule étape ou en deux étapes, selon le marché.

5.10.2 Dans le cas d'une libération en une seule étape, la personne qualifiée au sein du prestataire de services de fabrication libère le lot sur la base du dossier de lot signé et de l'ensemble des résultats d'essais. Ce modèle est courant dans le cadre d'une fabrication à façon simple.

5.10.3 Dans le cadre d'une validation en deux étapes, le bénéficiaire du contrat procède à la validation technique et le mandant procède à la validation commerciale. Les deux signatures sont requises avant que le produit puisse être expédié sur un marché quelconque.

5.10.4 Aucun lot n'est validé si l'un des essais ne respecte pas les spécifications approuvées. Tout résultat hors spécifications donne lieu à l'ouverture d'une enquête conformément à la procédure opérationnelle standard relative aux écarts du site.

5.10.5 La personne qualifiée tient à jour un registre des décisions de mise en circulation signé. Chaque décision de mise en circulation, de mise en attente ou de rejet d'un lot est consignée dans ce registre, avec la date et le motif.

5.11 Maîtrise des modifications :

5.11.1 Tout changement ayant une incidence sur la qualité des produits, quel que soit le site concerné, doit passer par le système de contrôle des changements. Cela inclut les changements apportés à la formulation, aux procédés, aux équipements, aux installations, aux spécifications et aux fournisseurs.

5.11.2 La partie proposant une modification rédige une demande de contrôle des modifications et l'envoie à l'autre partie pour examen. L'autre partie dispose de 30 jours pour répondre en exprimant son accord, son refus ou en demandant des informations complémentaires.

5.11.3 Une modification n'est mise en œuvre qu'après avoir été approuvée par les deux parties. L'approbation tacite ne s'applique pas aux travaux de fabrication en sous-traitance.

5.11.4 Les démarches réglementaires liées aux modifications sont prises en charge par la partie désignée dans l'accord de qualité. Dans la plupart des cas, il s'agit du donneur d'ordre, en tant que titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.

5.11.5 Des modifications d'urgence peuvent être mises en œuvre avant l'obtention d'une autorisation écrite, mais uniquement avec l'accord verbal du responsable de l'assurance qualité de la partie adverse. Cet accord verbal doit être suivi d'une confirmation écrite dans les 48 heures.

5.12 Écarts et réclamations :

5.12.1 Tout écart constaté sur le site du preneur de contrat doit être signalé au donneur de contrat dans un délai d'un jour ouvré. Le rapport doit préciser la nature de l'incident, le produit concerné et les mesures qui ont été prises.

5.12.2 Une enquête sur les écarts est menée conjointement. Le destinataire du contrat dirige l'enquête technique. Le donneur d'ordre examine et approuve les conclusions ainsi que le plan CAPA.

5.12.3 Toute réclamation reçue par l'une des parties concernant un produit fabriqué en sous-traitance est transmise à l'autre partie dans les 24 heures. L'enquête relative à cette réclamation est menée conformément à la procédure opérationnelle standard (SOP) habituelle de traitement des réclamations.

5.12.4 Une réclamation faisant état d'un problème de sécurité d'un produit déclenche la procédure de rappel sur le site. Le donneur d'ordre prend la direction des opérations sur le marché, puisqu'il est titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.

5.12.5 Chaque partie rend compte à l'autre partie du résultat de chaque non-conformité et de chaque réclamation. Le rapport est classé dans le dossier de qualité du contrat correspondant à chaque produit.

5.13 Examen périodique et audits :

5.13.1 Le donneur d'ordre procède à un audit des locaux du preneur d'ordre au moins une fois tous les deux ans. Un audit ciblé peut être organisé dans un délai plus court à la suite d'un écart majeur ou d'une constatation réglementaire.

5.13.2 Les constatations d'audit sont classées en trois catégories : critiques, majeures ou mineures. Le bénéficiaire du contrat doit présenter un plan d'actions correctives et préventives (CAPA) dans les 30 jours suivant la publication du rapport d'audit.

5.13.3 Un rapport d'évaluation de la qualité du produit est établi tous les 12 mois pour chaque produit faisant l'objet d'un contrat. Ce rapport porte sur les rendements par lot, les écarts, les réclamations, les données de stabilité et l'historique des modifications.

5.13.4 Le rapport d'évaluation de la qualité du produit est transmis aux deux parties et signé par le responsable de la qualité de chacune d'entre elles. Toute tendance défavorable est inscrite à l'ordre du jour de la prochaine réunion conjointe sur la qualité.

5.13.5 Une réunion conjointe sur la qualité est organisée au moins une fois par trimestre entre les deux parties. Le responsable de la fabrication en sous-traitance convoque la réunion et en rédige le procès-verbal. La réunion passe en revue les écarts en cours, les actions correctives et préventives (CAPA) en cours, ainsi que tout changement à venir.

5.14 Résiliation du contrat :

5.14.1 Un contrat de fabrication à façon prend fin pour l'une des raisons suivantes. Les motifs les plus courants sont l'expiration normale du contrat, un accord mutuel, l'arrêt de la commercialisation du produit, la perte du statut de conformité aux BPF ou une violation grave de l'accord de qualité.

5.14.2 Un plan de clôture est établi, dans la mesure du possible, au moins 180 jours avant la date effective de clôture. Ce plan porte sur les derniers lots à produire, la conservation des échantillons, l'archivage des documents et l'élimination des matériaux.

5.14.3 Tout matériel appartenant au donneur d'ordre est restitué ou détruit conformément aux instructions figurant dans le plan de résiliation. Un registre de restitution du matériel est établi pour chaque envoi de retour.

5.14.4 Les échantillons conservés et les documents relatifs aux lots restent en la possession du contractant pendant toute la durée de conservation, même après la fin du contrat. Cette exigence découle des bonnes pratiques de fabrication (BPF), quelle que soit la nature de la relation commerciale.

5.14.5 Une validation finale est effectuée par le responsable de la qualité (QP) de chaque partie afin de confirmer que tous les points en suspens ont été résolus et que le dossier est prêt à être archivé à long terme. Cette validation est versée au dossier de qualité du contrat.

5.15 REGISTRES :

5.15.1 Accord de qualité.

5.15.2 Rapport d'audit du fournisseur.

5.15.3 Protocole de transfert de technologie.

5.15.4 Rapport sur le transfert de technologie.

5.15.5 Journal des décisions de mise en production.

5.15.6 Demande de contrôle des modifications.

5.15.7 Dossier relatif à la qualité du contrat.

5.15.8 Contrôle de la qualité des produits.

5.15.9 Registre des retours de matériel.

6.0 ABRÉVIATIONS :

6.1 SOP : Procédure opérationnelle standard.

6.2 Assurance qualité : Assurance qualité.

6.3 QP : Personne qualifiée.

6.4 BPF : Bonnes pratiques de fabrication.

6.5 CAPA : Mesures correctives et mesures préventives.

6.6 PIP : Personne présente dans l'usine.