İlaç Sektöründe Fason Üretim Standart İş Prosedürü (SOP)

İlaç Endüstrisinde Sözleşmeli Üretime İlişkin Standart Çalışma Prosedürü.

1.0 AMAÇ:

Tesisimizde fason üretim faaliyetlerinin nasıl yürütüldüğünü açıklamak. Bu, üçüncü taraflar için üretilen ürünleri ve ayrıca tesisin kendi adına üçüncü taraflarca üretilmesini sağladığı ürünleri kapsamaktadır. Amaç, bu düzenleme süresince ürün kalitesini, hasta güvenliğini ve GMP uyumluluğunu sağlamaktır.

2.0 KAPSAM:

Bu Prosedür, tesisin taraf olduğu her türlü fason üretim anlaşmasını kapsar. Tesisin Sözleşme Veren ya da Sözleşme Kabul Eden taraf olması fark etmeksizin geçerlidir. Klinik araştırma partileri, ticari ürünler ve ihracat amaçlı ürünler de bu kapsamın içindedir.

3.0 SORUMLULUK:

Sözleşmeli Üretim Sorumlusu, Kalite Güvence Müdürü ve Mevzuat İşleri Sorumlusu

4.0 SORUMLULUK:

Kalite Güvence Müdürü ve Yetkili Kişi (QP).

5.0 İŞLEM:

5.1 Herhangi bir fason üretim anlaşmasının merkezinde iki rol yer alır. Sözleşme Veren, ürünün ve pazarlama izninin sahibi olan taraftır. Sözleşme Alıcı ise ürünü kendi tesisinde fiilen üreten taraftır.

5.2 Her iki rol de GMP kapsamında net yükümlülükler taşır. Sözleşme Veren, ürün başka biri tarafından üretilmiş olsa bile satılan üründen sorumlu olmaya devam eder. Sözleşme Alıcı ise söz konusu ürünü sözleşmede belirtilen standartlara uygun olarak üretmekle yükümlüdür.

5.3 Bu tesisteki her fason üretim anlaşması, iki ayrı belge ile desteklenmektedir. Ticari sözleşme, fiyat, miktar ve teslimatı kapsar. Kalite Anlaşması ise her bir tarafın kaliteyle ilgili tüm yükümlülüklerini kapsar.

5.4 Her iki tarafın Yetkili Kişisi (QP) tarafından her iki belge de imzalanana kadar, hiçbir ürün bir sözleşme kapsamında üretilemez, sevk edilemez veya piyasaya sürülemez.

5.5 Yeni Bir Sözleşme Ortağının Değerlendirilmesi:

5.5.1 Her yeni iş ortağı, sözleşme imzalanmadan önce bir değerlendirme sürecinden geçmek zorundadır. Bu durum, işin site tarafından veriliyor ya da alınıyor olmasına bakılmaksızın her iki taraf için de geçerlidir.

5.5.2 Güvenlik incelemesi aşağıdaki alanları kapsamaktadır:

5.5.2.1 GMP durumu: geçerli bir üretim ruhsatı ve gerektiğinde ilgili makamdan alınmış geçerli bir GMP sertifikası.

5.5.2.2 Denetim geçmişi: Son üç yıla ait tüm açık düzenleyici bulgular, ürün geri çağırma geçmişi ve denetim sonuçları.

5.5.2.3 Teknik kapasite: uygun ekipman, gerekli eğitimi almış personel ve planlanan hacmi karşılayacak yeterli kapasite.

5.5.2.4 Kalite sistemi: Değişiklik kontrolü, sapma ve CAPA süreçlerinin tümünün yürürlükte olduğu, belgelenmiş bir kalite yönetim sistemi.

5.5.2.5 Mali durum: Sözleşme süresi boyunca iflas riski taşıyan herhangi bir ortağın varlığını dışlamak amacıyla yapılan temel bir mali kontrol.

5.5.3 Herhangi bir sözleşme imzalanmadan önce yerinde denetim gerçekleştirilir. Denetim kapsamında, doğrudan gözlem, belge incelemesi ve personel görüşmeleri yoluyla yukarıda sıralanan tüm alanlar kontrol edilir.

5.5.4 Tedarikçi Denetim Raporu, Kalite Güvence Müdürüne iletilir. “Önemli” veya “kritik” olarak derecelendirilen tüm bulguların, sözleşme imzalanmadan önce giderilmesi gerekir.

5.5.5 Güvenlik incelemesi aşamasını geçemeyen bir iş ortağı reddedilir. Satıcı Denetim Raporu ve reddedilme nedeni, ileride başvurulmak üzere dosyada saklanır.

5.6 Kalite Anlaşması:

5.6.1 Kalite Anlaşması, iki tesiste kalitenin nasıl yönetileceğini belirleyen temel belgedir. Ticari sözleşmeyle birlikte yer alır, ancak başlı başına ayrı bir belgedir.

5.6.2 Her Kalite Anlaşması, en azından aşağıdaki hususları içermelidir:

5.6.2.1 İki taraf arasındaki görevlerin, bir tablo veya sorumluluk matrisi şeklinde net bir şekilde ayrılması.

5.6.2.2 Sözleşmenin kapsamına giren ürün listesi; bu liste, ürünlerin dozajları, ambalaj boyutları ve pazarlarını içermektedir.

5.6.2.3 Ürün, süreç, tesis veya tedarikçide yapılacak değişikliklere ilişkin kurallar.

5.6.2.4 Her bir tarafın sapmaları, şikayetleri, istenmeyen olayları ve ürün geri çağırma işlemlerini nasıl ele alacağı.

5.6.2.5 Parti serbest bırakma kuralları; nihai serbest bırakma için imza atan Yetkili Kişinin adı.

5.6.2.6 Denetim hakları; bunlara, Sözleşme Veren’in makul bir bildirim süresi içinde Sözleşme Kabul Eden’in tesislerini denetleme hakkı da dahildir.

5.6.2.7 Numune saklama kuralları: kaç adet numune, hangi koşullarda, ne kadar süreyle ve kimler tarafından saklanacak.

5.6.2.8 Belge saklama kuralları: Hangi kayıtları kim saklar ve ne kadar süreyle?.

5.6.3 Kalite Anlaşması, her iki tarafın Kalite Güvence birimleri tarafından en az iki yılda bir gözden geçirilir. Gözden geçirme, herhangi bir önemli değişiklik veya düzenleyici önlem nedeniyle de başlatılabilir.

5.6.4 Kalite Anlaşması’nda yapılan tüm değişiklikler, Değişiklik Kontrol sistemi üzerinden gerçekleştirilir. Bir değişikliğin yürürlüğe girmesi için her iki tarafın da onay vermesi gerekir.

5.7 Teknoloji Transferi:

5.7.1 Herhangi bir parti üretilmeden önce, ürün Sözleşme Veren tarafından Sözleşme Alıcıya devredilmelidir. Buna teknoloji transferi denir.

5.7.2 Sözleşme Veren, devrin bir parçası olarak aşağıdaki belgeleri teslim eder:

5.7.2.1 Ana Karışım Üretim Kaydı.

5.7.2.2 Ana Parti Paketleme Kaydı.

5.7.2.3 Ürün özellikleri ve analitik test yöntemleri.

5.7.2.4 Ürüne ilişkin kararlılık verileri.

5.7.2.5 Orijinal tesisten gelen süreç doğrulama raporları.

5.7.2.6 Ürünün satıldığı pazarlarda yapılan düzenleyici kurum bildirimleri.

5.7.3 Sözleşme Kabul Eden Taraf, yerel bir Teknoloji Transferi Protokolü hazırlar. Bu protokol, ürünün yeni tesiste devreye alınması için gerekli tüm adımları listeler.

5.7.4 Öncelikle bir dizi mühendislik partisi oluşturulur. Bu partiler, sürecin Sözleşme Kabul Eden Tarafın ekipmanında hatasız bir şekilde çalıştığını kanıtlamak için kullanılır.

5.7.5 Mühendislik partilerinin ardından, tam ticari ölçekte arka arkaya üç doğrulama partisi üretilir. Her parti, kimlik, etki maddesi, çözünme ve ilgili maddeler açısından kapsamlı bir test dizisinden geçirilir.

5.7.6 Teknoloji Transfer Raporu, transfer sürecini sonlandırır. Rapor, ürünün yeni tesiste tüm teknik özellikleri karşıladığını ve ticari üretime hazır olduğunu belirtir.

5.8 Malzeme Tedariki:

5.8.1 Kalite Anlaşması’nda her bir hammadde, ambalaj malzemesi ve aktif bileşenin tedarikçisi belirtilir. Çoğu durumda, Sözleşme Veren taraf aktif bileşeni tedarik ederken, Sözleşme Kabul Eden taraf geri kalan malzemeleri temin eder.

5.8.2 Herhangi bir etken madde tedarikçisi, Sözleşme Veren tarafından onaylanmalıdır. Sözleşme Kabul Eden, resmi bir değişiklik talebi olmaksızın etken madde tedarikçisini değiştiremez.

5.8.3 Sözleşme Veren tarafından tedarik edilen malzemeler, her parti için bir analiz sertifikası ile birlikte teslim edilir. Sözleşme Alıcı, teslim aldığında kimlik testlerini gerçekleştirir ancak tam serbest bırakma testlerini tekrarlamaz.

5.8.4 Sözleşme Kabul Eden Taraf tarafından temin edilen malzemeler, gelen mallara ilişkin standart operasyon prosedürünün (SOP) tüm aşamalarına uygun olarak işlenir. Her parti için bir analiz sertifikası dosyalanır.

5.8.5 Malzeme eksikliği, 24 saat içinde iki taraf arasında bildirilir. Tamamlanması için yeterli malzeme bulunmayan hiçbir parti başlatılmaz.

5.9 Seri Üretim ve Denetim:

5.9.1 Her parti, teknoloji transferi sırasında devredilen Ana Parti Üretim Kaydı’na uygun olarak üretilir. Sözleşme Alıcı, Sözleşme Veren’in yazılı onayı olmadan bu kaydı değiştiremez.

5.9.2 Üretim sırasında Sözleşme Veren tarafından bir Tesis İçi Görevli (PIP) görevlendirilebilir. PIP, üretilmekte olan partiyi izler ve önemli aşamalarda onay verir.

5.9.3 Üretim sürecindeki kalite kontrolleri, ana kayıtta belirtildiği şekilde gerçekleştirilir. Spesifikasyon dışı herhangi bir sonuç, bir sapma olarak kaydedilir ve bir iş günü içinde İşveren’e bildirilir.

5.9.4 Toplu belgeler öncelikle Sözleşme Alıcısındaki Kalite Güvence birimi tarafından incelenir. Ardından, imzalanmış toplu kayıt belgesinin tam bir kopyası Sözleşme Veren tarafındaki Kalite Güvence birimine gönderilir.

5.9.5 Kalite kontrol testleri ve arşivleme amacıyla her partiden numune alınır. Numune alma planı, Kalite Anlaşması’nda belirlenmiştir.

5.10 Parti Serbest Bırakma:

5.10.1 Parti serbest bırakma, pazara bağlı olarak tek aşamalı veya iki aşamalı bir süreç olabilir.

5.10.2 Tek aşamalı bir serbest bırakma işlemi söz konusu olduğunda, Sözleşme Kabul Eden Taraf’taki Yetkili Kişi, imzalanmış parti kaydı ve tüm test sonuçlarına dayanarak partiyi serbest bırakır. Bu model, basit fason üretimde yaygın olarak kullanılmaktadır.

5.10.3 İki aşamalı bir onay sürecinde, Sözleşme Kabul Eden taraf teknik onayı, Sözleşme Veren taraf ise pazarlama onayı verir. Ürünün herhangi bir pazara sevk edilebilmesi için her iki imzanın da bulunması gerekir.

5.10.4 Herhangi bir test sonucu onaylanmış spesifikasyonların dışında kalırsa, söz konusu parti serbest bırakılmaz. Spesifikasyon dışı bir sonuç, tesis sapma SOP’sine göre bir soruşturma başlatır.

5.10.5 Yetkili Kişi, imzalanmış bir Serbest Bırakma Karar Kayıt Defteri tutar. Her parti serbest bırakma, bekletme ve reddetme kararı, tarih ve gerekçe ile birlikte bu kayıt defterine işlenir.

5.11 Değişiklik Kontrolü:

5.11.1 Her iki tesiste de ürün kalitesini etkileyen her türlü değişiklik, Değişiklik Kontrol sisteminden geçmelidir. Buna formülasyon, süreç, ekipman, tesisler, teknik özellikler ve tedarikçilerle ilgili değişiklikler dahildir.

5.11.2 Değişiklik öneren taraf, bir Değişiklik Kontrol Talebi hazırlayarak bunu inceleme amacıyla diğer tarafa gönderir. Diğer tarafın, 30 gün içinde onay, red veya ek bilgi talebiyle yanıt vermesi gerekir.

5.11.3 Bir değişiklik, her iki tarafın da onayını alana kadar uygulamaya konulmaz. Sessiz onay, fason üretim işleri için geçerli değildir.

5.11.4 Değişikliklere ilişkin düzenleyici kurumlara yapılan başvurular, Kalite Anlaşması’nda adı geçen tarafça yürütülür. Çoğu durumda bu taraf, pazarlama izni sahibi olarak Sözleşme Veren’dir.

5.11.5 Acil durumlarda, yazılı onay alınmadan değişiklikler uygulanabilir; ancak bu, yalnızca karşı taraftaki kalite güvence (QA) irtibat kişisinin sözlü onayı ile mümkündür. Sözlü onayın ardından 48 saat içinde yazılı teyit sağlanmalıdır.

5.12 Sapmalar ve Şikâyetler:

5.12.1 Sözleşme Alıcısının tesisinde meydana gelen bir sapma, bir iş günü içinde Sözleşme Veren’e bildirilir. Bildirimde, ne olduğu, hangi ürünün etkilendiği ve hangi önlemlerin alındığı belirtilir.

5.12.2 Sapma araştırması ortaklaşa yürütülür. Sözleşme Alıcısı teknik araştırmayı yönetir. Sözleşme Veren ise bulguları ve CAPA planını inceler ve onaylar.

5.12.3 Herhangi bir tarafın fason üretim ürünüyle ilgili olarak aldığı bir şikayet, 24 saat içinde diğer tarafa bildirilir. Şikayet soruşturması, standart şikayet işleme prosedürüne (SOP) uygun olarak yürütülür.

5.12.4 Bir ürün güvenliği sorununa işaret eden bir şikayet, tesisin geri çağırma prosedürünü tetikler. Pazarlama izni kendisine ait olduğu için, Sözleşme Veren taraf tüm piyasa önlemlerinde öncülük eder.

5.12.5 Tarafların her biri, her bir sapma ve şikayetin sonucunu diğer tarafa bildirir. Rapor, her bir ürün için Sözleşme Kalite Dosyası’na kaydedilir.

5.13 Periyodik Gözden Geçirme ve Denetimler:

5.13.1 Sözleşme Veren, Sözleşme Kabul Edenin tesisini en az iki yılda bir denetler. Herhangi bir önemli sapma veya mevzuata ilişkin bulgu sonrasında, daha kısa bir süre öncesinde hedefli bir denetim talep edilebilir.

5.13.2 Denetim bulguları “kritik”, “önemli” veya “önemsiz” olarak sınıflandırılır. Sözleşme Alıcısı, denetim raporunun yayınlanmasından itibaren 30 gün içinde bir CAPA planı sunarak yanıt verir.

5.13.3 Her sözleşme ürünü için 12 ayda bir Ürün Kalite İncelemesi hazırlanır. Bu inceleme, parti verimlerini, sapmaları, şikayetleri, stabilite verilerini ve değişiklik geçmişini kapsar.

5.13.4 Ürün Kalite İnceleme Raporu her iki taraf arasında paylaşılır ve her iki tarafın Kalite Sorumlusu tarafından imzalanır. Herhangi bir olumsuz eğilim, bir sonraki ortak kalite toplantısının gündemine alınır.

5.13.5 Taraflar arasında her çeyrekte en az bir kez ortak bir kalite toplantısı düzenlenir. Toplantıyı Sözleşmeli Üretim Sorumlusu düzenler ve tutanakları tutar. Toplantıda, henüz çözülmemiş sapmalar, henüz tamamlanmamış CAPA’lar ve yaklaşan değişiklikler ele alınır.

5.14 Sözleşmenin Feshi:

5.14.1 Bir fason üretim anlaşması, çeşitli nedenlerden biri nedeniyle sona erer. Anlaşmanın normal süresinin dolması, karşılıklı mutabakat, ürünün üretimden kaldırılması, GMP statüsünün kaybedilmesi veya Kalite Anlaşması’nın ciddi şekilde ihlali, bu tür durumlara yol açan tipik nedenlerdir.

5.14.2 Mümkün olduğu durumlarda, fiili bitiş tarihinden en az 180 gün önce bir sonlandırma planı hazırlanır. Bu plan, son parti üretimleri, numune saklama, belge arşivleme ve malzeme imhasını kapsar.

5.14.3 Sözleşme Verene ait tüm malzemeler, fesih planındaki talimatlara uygun olarak iade edilir veya imha edilir. Geri gönderilen her sevkiyat için bir Malzeme İade Kaydı düzenlenir.

5.14.4 Saklanan numuneler ve parti belgeleri, sözleşme sona erdikten sonra bile tüm saklama süresi boyunca Sözleşme Kabul Eden tarafında kalır. Bu, ticari ilişkiden bağımsız olarak GMP kuralları gereğidir.

5.14.5 Her iki tarafın Kalite Sorumlusu (QP), tüm açık konuların kapatıldığını ve dosyanın uzun vadeli arşivlemeye hazır olduğunu teyit etmek üzere nihai onay verir. Bu onay, Sözleşme Kalite Dosyası’na eklenir.

5.15 KAYITLAR:

5.15.1 Kalite Anlaşması.

5.15.2 Tedarikçi Denetim Raporu.

5.15.3 Teknoloji Transferi Protokolü.

5.15.4 Teknoloji Transferi Raporu.

5.15.5 Sürüm Karar Günlüğü.

5.15.6 Değişiklik Kontrol Talebi.

5.15.7 Sözleşme Kalite Dosyası.

5.15.8 Ürün Kalitesi İncelemesi.

5.15.9 Malzeme İade Kaydı.

6.0 KISALTMALAR:

6.1 Standart İşlem Prosedürü (SOP): Standart İşletme Prosedürü.

6.2 Kalite Güvencesi: Kalite Güvencesi.

6.3 QP: Yetkili Kişi.

6.4 GMP: İyi Üretim Uygulamaları.

6.5 CAPA: Düzeltici Önlemler ve Önleyici Önlemler.

6.6 PIP: Tesis İçindeki Kişi.