水分活性化による乾燥造粒

私たちの多くが記憶している限り、湿式造粒は錠剤製造の定番手法でした。 粉末を液体の結合剤と混ぜ合わせ、湿った塊になるまで練り上げ、オーブンで乾燥させた後、所定の粒径になるまで粉砕します。この方法は確かに機能しますが、時間がかかり、エネルギーを大量に消費し、しかも毎回同じ仕上がりを実現するのは困難です。.

乾式造粒では液体を一切使用しませんが、それ特有の課題も生じます。ローラー圧縮では粉末が激しく撹拌され、微粉と塊が混ざったものが排出されることが多く、それらは良好な錠剤に成形されません。.

この2つの手法の間に、「水分活性化乾式造粒（MADG）」と呼ばれるプロセスがあります。 これは1987年にUllahらによって初めて報告されたが、30年以上が経過したにもかかわらず、ほとんどの製薬会社では依然として採用されていない。これは奇妙なことだ。なぜなら、理論上は、湿式造粒をこれほど厄介なものにしている多くの問題を解決するはずだからである。.

では、MADGとは一体何なのでしょうか？

これを、水分量を大幅に抑えた湿式造粒と考えてください。湿式造粒では通常、粉末の重量に対して20～50%の水を加えるのに対し、MADGではわずか1～4%しか使用しません。 このごくわずかな水分で、結合剤に粘着性を与え、微細な粒子をくっつけて小さな顆粒を形成するのに十分です。しかし、その水分の量は、工程後に乾燥機を稼働させる必要が生じるほど多くはありません。.

そして、そこがまさにポイントなのです。乾燥工程は不要です。粉砕工程も不要です。なぜなら、得られる顆粒はそのまま使用できるほど十分に小さいからです。全工程は、1台の高剪断ミキサー内で約10分から15分で完了します。.

2つの段階

MADGは2つの明確な段階に分けられます。どちらも同じ装置内で、連続して行われます。.

第1段階は集積です。. 原薬、充填剤、および乾燥した結合剤を造粒機に投入します。結合剤としては、PVP K-12やHPCがよく用いられます。すべてが均一になるまで混合します。その後、インペラーが回転している間に、粉末に少量の水を噴霧します。水滴が結合剤を、粘着性が出る程度に湿らせます。 粒子同士が衝突して結合します。その結果、150～500ミクロン程度の大きさの、ほぼ球形の凝集体が得られます。この成分は通常、バッチ総重量の約50～80%を占めます。.

第2段階は、水分の吸収と分散です。. 第1段階の顆粒には、まだ表面に若干の残留水分が残っています。これに対処するため、ミキサーを稼働させたまま、吸湿性の賦形剤を添加します。まず微結晶セルロースを投入して、水分の大部分を吸収させます。続いてコロイド状二酸化ケイ素を添加し、残っている水分をすべて吸着させます。 これら2つが混合される頃には、造粒物は乾燥し、流動性も良好な状態になっており、乾燥炉を通す必要は一切ありません。その後、崩壊剤を加えて混合し、潤滑剤を加えて再度混合すれば、打錠の準備が整います。.

わざわざやる価値はあるのか？　簡単な比較表

ちょっと真ん中の欄を見てみてください。乾式造粒は水や熱を使わないので、それは良い点です。 しかし、ローラー圧縮では粉末が激しく粉砕されるため、材料が強力な錠剤に成形される能力を失ってしまいます。その結果、柔らかく崩れやすい錠剤になってしまいます。MADG法では、力任せに圧縮するのではなく、湿潤な結合剤の薄い膜で粒子を穏やかに結合させるため、この問題を回避できるのです。.

追加する順番は、実は重要なんです

MADGに関して、多くの人が意外に思う点の一つは、原料の添加順序に非常に敏感であるということです。湿式造粒では、添加順序の柔軟性がありますが、MADGではそうはいきません。.

MADGのバッチ処理は、通常次のように実行されます：

1. API、フィラー、および乾燥結合剤を造粒機に投入します。均一になるまで混合します。.
2. インペラーを回転させながら、混合物に1–4%の水を噴霧します。これにより、湿った凝集塊が形成されます。.
3. 混合を続けながら、微結晶セルロース（MCC）を加えます。MCCは表面の水分を大部分吸収します。.
4. コロイド状二酸化ケイ素を加えます。これにより、MCCでは取り除けなかった残留水分が吸収されます。.
5. 崩壊剤を加え、混ぜ合わせる。.
6. 潤滑剤（通常はステアリン酸マグネシウム）を加え、軽く混ぜ合わせる。.
7. 錠剤に圧縮する。.

手順3と4を入れ替えると、粒子がまだ湿りすぎた状態になってしまう可能性があります。二酸化ケイ素を完全に省略すると、混合物の流動性が不十分になり、プレスに供給できなくなる恐れがあります。こうした些細な点が、工程の成否を左右するのです。.

MADGが真価を発揮する場面

この工程が真価を発揮するのは、薬物含有量の高い製剤の場合です。錠剤の重量のうち薬物が70%以上を占める場合、湿式造粒は困難を極めます。 大量の薬剤の山に大量の水を注ぎ込み、それを均一に乾燥させようとするからです。これには非常に長い時間がかかり、過湿や乾燥不足のリスクが急速に高まります。.

MADGは、使用可能な水が極めて限られているため、高濃度の薬剤負荷にも十分に対応できます。研究によると、高濃度でのメトホルミン塩酸塩、アセトアミノフェン、アスコルビン酸第一鉄の処理が可能であることが示されています。これら3つの薬剤はいずれも、体積が大きく流動性に問題があるため、従来の造粒法では処理が困難なものです。.

水を嫌う医薬品もまた、重要なポイントの一つです。湿式造粒において、適切に湿潤しない医薬品は、工程全体を通じて扱いにくくなります。 顆粒の不均一、有効成分の分布不良、強度の低い錠剤といった問題が生じます。MADGでは、水分は原薬ではなく結合剤に作用します。結合剤が粘着性を帯び、主要な役割を果たします。原薬はただそれに乗っかるだけです。.

熱に敏感な化合物がこのリストの最後を締めくくっています。乾燥炉が不要であれば、室温以上の熱ストレスを受けることもありません。もしAPIが40度や50度で分解し始める場合でも、MADGを使えば最初からそのリスクを回避できます。.

また、あまり話題に上らないコスト面もあります。3つの装置を使う代わりに、1つの装置だけで済むのです。乾燥機を稼働させる必要も、粉砕機を洗浄する必要も、容器間の移し替え作業も不要です。複数の製品で厳しい納期をこなさなければならないCDMOにとって、こうしたスピードは重要な意味を持ちます。.

どのような問題が発生する可能性があるか

MADGは湿式造粒よりも簡便ですが、決して失敗しないというわけではありません。いくつか、頻繁に問題を引き起こす点があります。.

最も重要なのは、水をどれだけ加えるかということです。少なすぎると、結合剤が粘着性を帯びません。その結果、見た目も性質も「ダイレクトブレンド」のような、まとまりのない粉末になってしまい、真の造粒とはなりません。 逆に水を入れすぎると、MCCやシリカでは吸収しきれない湿った塊ができてしまいます。そうなると乾燥機が必要になり、この工程の利点がすべて台無しになってしまいます。.

水滴の大きさも、想像以上に重要です。 粗悪なノズルから出る大きな水滴は、バッチ全体に均一に水分を分散させるのではなく、粉末の中に湿った部分を作り出してしまう。優れたスプレーノズルから出る微細なミストは、水を広範囲に分散させるため、結合剤がどこでも同じ速度で活性化される。適切なスプレー装置がなければ、この工程は試さないほうがよい。ビーカーから水を注ぐようなことは、トラブルを招くだけだ。.

次に、結合剤の選択があります。公表されている情報に基づけば、PVP K-12とHPCが最も安全な選択肢です。マルトデキストリンDE16も研究で取り上げられています。 どのようなものを使用する場合でも、わずか1～4%の水で、乾燥粉末から粘着性のある表面へと変化する必要があります。すべての結合剤がこれに対応できるわけではありません。活性化にはるかに多くの液体を必要とするものもあり、そのようなものはMADGには不向きです。.

スプレー工程における撹拌速度と時間についても触れておく価値があります。速度が速すぎると、湿った結合剤が薬剤粒子に付着する前に周囲に広がってしまいます。逆に遅すぎると、水が特定の場所に溜まってしまいます。造粒機ごとにこの処理方法が若干異なるため、開発段階ではインペラの速度を最適化するためにある程度の時間を費やすことを想定しておく必要があります。.

なぜ養子縁組の進展はこれほど遅れているのか？

MADGについて記事が書かれるたびに、必ずこの疑問が持ち上がります。この製法は1987年に公表されました。湿式造粒法に比べ、より簡便で、迅速、かつ低コストです。また、標準的な設備で実施可能です。それにもかかわらず、ほとんどの製薬メーカーは依然としてこの製法を試みていません。.

その一因は慣性にある。湿式造粒は、製薬業界の製造文化に深く根付いている。規制当局への届出書類、SOP、研修プログラム、バリデーションプロトコル。これらすべてが湿式造粒を前提として構築されている。たとえ新しいプロセスが客観的に見てより簡単であったとしても、新しい方法に切り替えるには、多くの文書を書き直し、スタッフを再教育しなければならない。.

その一因として、知識が浸透していないことも挙げられます。MADGは、ほとんどの製薬技術コースでは教えられていません。製剤開発者がその手法を実際に目にしたことがなければ、新製品の開発においてそれを提案することはまずないでしょう。業界の一部からは、この手法を広く知ってもらうために、大学や専門団体において実践的な研修プログラムを充実させるよう求める声も上がっています。.

その一因は、おそらく単なる慎重さにあるのでしょう。製薬業界は保守的な業界です。あるプロセスが機能している場合、たとえより良い選択肢があったとしても、人々はそれをそのまま使い続ける傾向があります。その考え方は徐々に変わりつつありますが、MADGが主流として広く採用されるほどには、まだ変化のスピードが速くありません。.

MADGの成長を後押しする要因とは

このプロセスを前進させるには、いくつかの要素が役立ちます。多機能性賦形剤はその一つです。 吸湿剤、崩壊剤、乾燥結合剤の3つの役割を同時に果たす単一の成分を想像してみてください。そうすれば、添加工程の数を減らし、もともとシンプルなプロセスをさらに簡素化できるでしょう。グレース社のような企業は、すでに水分を効率的に吸収するメソポーラスシリカ系賦形剤を開発しており、これは正しい方向への一歩と言えます。.

連続製造も、MADGが注目を集める可能性のある分野の一つです。このプロセスは工程が短く、使用する液体が最小限で済み、別途乾燥機を必要としません。そのため、スピードと簡便さが最も重視される連続造粒ラインにおいて、MADGは最適な選択肢となります。.

湿式造粒に比べて変数が少ないとはいえ、MADGに合わせて最適化されたPAT（プロセス分析技術）ツールも役立つでしょう。スプレー工程中の水分をリアルタイムでモニタリングできれば、プロセスの堅牢性をさらに高め、規制当局が申請書類で確認したいと考えるデータを提供できるでしょう。.

試してみたい方への実用的なヒントをいくつか

まずは、よく知っている薬剤から始めてみましょう。湿式造粒法ではすでに製造が可能だが、時間がかかりすぎたり、乾燥段階で問題が生じたりする製剤を選びます。実験室規模で並行試験を行ってみてください。MADGと湿式造粒法では、錠剤の品質が驚くほど似通っているにもかかわらず、製造時間がわずか数分の1で済むことに、多くの人が驚きます。.

最初のバッチは小規模に抑えてください。初期の開発作業には、2リットルの高剪断式造粒機で十分です。水位と噴霧量を確定させたら、後でスケールアップすることができます。.

吸収段階では、水分含有量を注意深く監視してください。 MCCとシリカを添加した後の乾燥減量試験を行うことで、造粒物が十分に乾燥しているか、あるいは吸着剤の添加量を調整する必要があるかがわかります。最終的な水分含有量は、湿式造粒プロセスで乾燥させた後の目標値（通常は2%未満）に合わせるようにしてください。.

すべてを記録しておきましょう。噴霧量、インペラーの回転数、水量、添加順序、混合時間などです。MADGは湿式造粒に比べて変動要因が少ないという利点があります。しかし、それは同時に、個々の変動要因が結果に与える影響が大きいということでもあります。水量をわずかに変えるだけで、顆粒の大きさが大きく変わってしまうことがあります。.

結論

MADGは新しい技術ではありません。派手なものでもありません。しかし、適切な配合さえあれば、工程時間を大幅に短縮し、エネルギーを節約し、固形の錠剤に成形できる顆粒を得ることができます。製薬業界は変化に対して慎重ですが、この技術の経済性については、もはや長く反論し続けることは難しいでしょう。.

参考文献:

水分活性化型ドライ造粒をさらに活用する.

SeDeM図を用いた胃内滞留性錠剤の開発に向けた、水分活性化型乾式造粒法の検討.

製薬業界における湿式造粒プロセスのガイド。.

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