Feuchtigkeitsaktivierte Trockengranulierung

Die Nassgranulierung ist, solange sich die meisten von uns erinnern können, das Verfahren der Wahl bei der Tablettenherstellung. Man mischt das Pulver mit einem flüssigen Bindemittel, knetet es zu einem feuchten Klumpen, trocknet das Ganze in einem Ofen und mahlt es anschließend auf die gewünschte Größe. Das funktioniert zwar, ist aber zeitaufwendig, verbraucht viel Energie und das Endergebnis lässt sich nur schwer zweimal auf die gleiche Weise erzielen.

Bei der Trockengranulierung entfällt die Flüssigkeit, doch sie bringt ihre ganz eigenen Probleme mit sich. Durch die Walzenverdichtung wird das Pulver stark zerkleinert, und oft entsteht eine Mischung aus Feinanteilen und Klumpen, aus der sich keine guten Tabletten pressen lassen.

Zwischen diesen beiden Bereichen gibt es einen Prozess, der als „feuchtigkeitsaktivierte Trockengranulierung“ (MADG) bezeichnet wird. Er wurde bereits 1987 von Ullah und Kollegen erstmals beschrieben, und obwohl er schon über 30 Jahre alt ist, haben die meisten Pharmaunternehmen ihn immer noch nicht eingeführt. Was seltsam ist, denn auf dem Papier löst er viele der Probleme, die die Nassgranulierung so frustrierend machen.

Was genau ist MADG eigentlich?

Stellen Sie sich das wie eine Nassgranulierung vor, bei der die Wassermenge stark reduziert ist. Anstatt das Pulver mit 20 bis 50% Wasser, bezogen auf das Gewicht, zu tränken (was bei der Nassgranulierung üblich ist), werden bei MADG nur 1 bis 4% verwendet. Diese winzige Menge Wasser reicht aus, um das Bindemittel klebrig zu machen und feine Partikel zu kleinen Granulaten zusammenzukleben. Es ist jedoch nicht so viel Wasser, dass man anschließend einen Trockner anwerfen muss.

Und genau darum geht es. Kein Trocknungsschritt. Auch kein Mahlschritt, da die Granulate klein genug sind, um direkt verwendet zu werden. Der gesamte Vorgang läuft in einem einzigen Hochschermischer in etwa 10 bis 15 Minuten ab.

Die beiden Phasen

MADG lässt sich in zwei unterschiedliche Phasen unterteilen. Beide finden in derselben Anlage statt, eine direkt nach der anderen.

Die erste Phase ist die Agglomeration. Sie geben den Wirkstoff zusammen mit dem Füllstoff und einem trockenen Bindemittel in den Granulator. PVP K-12 und HPC sind gängige Bindemittel. Vermischen Sie alles, bis eine gleichmäßige Masse entsteht. Sprühen Sie dann, während sich das Rührrad noch dreht, eine kleine Menge Wasser auf das Pulver. Die Tröpfchen befeuchten das Bindemittel gerade so stark, dass es klebrig wird. Die Partikel stoßen aneinander und verbinden sich. Das Ergebnis sind kleine, annähernd kugelförmige Agglomerate im Bereich von 150 bis 500 Mikrometer. Dieser Anteil der Rezeptur macht in der Regel etwa 50 bis 80% des Gesamtgewichts der Charge aus.

Die zweite Phase ist die Feuchtigkeitsaufnahme und -verteilung. Das Granulat aus der ersten Stufe weist noch etwas Restfeuchtigkeit an der Oberfläche auf. Um dies zu beheben, fügt man feuchtigkeitsbindende Hilfsstoffe hinzu, während der Mischer weiterläuft. Zuerst wird mikrokristalline Cellulose zugegeben, die den größten Teil des Wassers aufnimmt. Anschließend folgt kolloidales Siliciumdioxid, das die verbleibende Feuchtigkeit bindet. Sobald beide eingemischt sind, ist das Granulat trocken und rieselfähig, ohne jemals einen Ofen von innen gesehen zu haben. Danach fügt man das Sprengmittel hinzu, mischt es unter, fügt Gleitmittel hinzu, mischt erneut – und schon ist man bereit zum Pressen.

Wozu die Mühe? Ein kurzer Vergleich

Schauen Sie sich mal kurz die mittlere Spalte an. Bei der Trockengranulierung werden Wasser und Wärme vermieden, was gut ist. Bei der Walzenverdichtung wird das Pulver jedoch so stark zerkleinert, dass das Material seine Fähigkeit verliert, zu festen Tabletten gepresst zu werden. Das Ergebnis sind weiche, bröckelige Tabletten. MADG umgeht dieses Problem, da es die Partikel sanft mit einem dünnen Film aus feuchtem Bindemittel verbindet, anstatt rohe Gewalt anzuwenden.

Die Reihenfolge, in der man Dinge hinzufügt, spielt tatsächlich eine Rolle

Was die Leute bei MADG oft überrascht, ist, wie empfindlich das Verfahren auf die Reihenfolge der Zugabe der Zutaten reagiert. Bei der Nassgranulierung ist die Reihenfolge relativ unkritisch. Bei MADG ist das nicht der Fall.

So läuft ein typischer MADG-Durchlauf ab:

1. API, Füllstoff und Trockenbindemittel in den Granulator einfüllen. Bis zur gleichmäßigen Vermischung vermengen.
2. Sprühen Sie 1–4% Wasser auf die Mischung, während das Laufrad läuft. Dadurch entstehen die feuchten Agglomerate.
3. Fügen Sie mikrokristalline Cellulose (MCC) hinzu, während der Mischvorgang weiterläuft. MCC nimmt den Großteil der Oberflächenfeuchtigkeit auf.
4. Fügen Sie kolloidales Siliziumdioxid hinzu. Es bindet die Restfeuchtigkeit, die das MCC nicht aufgenommen hat.
5. Das Sprengmittel hinzufügen und vermischen.
6. Das Gleitmittel (in der Regel Magnesiumstearat) hinzufügen und kurz vermischen.
7. Zu Tabletten pressen.

Wenn Sie die Schritte 3 und 4 vertauschen, könnte das Granulat am Ende noch zu feucht sein. Wenn Sie das Siliziumdioxid ganz weglassen, fließt die Mischung möglicherweise nicht gut genug, um sie in die Presse zu befördern. Das sind kleine Details, die über Erfolg oder Misserfolg des Prozesses entscheiden.

Wo MADG wirklich glänzt

Bei Formulierungen mit hohem Wirkstoffgehalt zeigt sich der wahre Nutzen dieses Verfahrens. Wenn der Wirkstoff 70% oder mehr des Tablettengewichts ausmacht, wird die Nassgranulierung zu einer echten Herausforderung. Man gießt eine riesige Menge Wasser auf einen riesigen Haufen Wirkstoff und versucht dann, das Ganze gleichmäßig zu trocknen. Das dauert ewig, und das Risiko einer Überbefeuchtung oder Untertrocknung steigt rapide an.

MADG kommt gut mit hohen Wirkstoffbeladungen zurecht, da nur sehr wenig Wasser zum Einsatz kommt. Studien haben gezeigt, dass das Verfahren bei hohen Beladungen mit Metformin-HCl, Paracetamol und Eisenascorbat funktioniert. Bei allen drei Wirkstoffen bereitet die herkömmliche Granulierung aufgrund ihrer Volumigkeit und ihrer Fließeigenschaften Schwierigkeiten.

Wasserabweisende Wirkstoffe sind ein weiterer Schwerpunkt. Bei der Nassgranulierung macht einem ein Wirkstoff, der sich nicht richtig benetzen lässt, die ganze Zeit über zu schaffen. Ungleichmäßige Granulate, schlechte Wirkstoffverteilung, schwache Tabletten. Bei der MADG-Methode wirkt das Wasser gezielt auf das Bindemittel ein, nicht auf den Wirkstoff. Das Bindemittel wird klebrig und übernimmt die Hauptarbeit. Der Wirkstoff „fährt einfach nur mit“.

Wärmeempfindliche Verbindungen runden die Liste ab. Da kein Trockenschrank benötigt wird, entsteht keine thermische Belastung über Raumtemperatur hinaus. Wenn Ihr Wirkstoff bereits bei 40 oder 50 °C zu zerfallen beginnt, können Sie mit MADG dieses Risiko von vornherein vermeiden.

Es gibt auch einen Kostenaspekt, über den nicht oft genug gesprochen wird. Man verwendet nur ein einziges Gerät statt dreier. Es muss kein Trockner betrieben, keine Mühle gereinigt und es entfallen die Umfüllvorgänge zwischen den Behältern. Für einen CDMO, der enge Zeitpläne für mehrere Produkte unter einen Hut bringen muss, ist diese Art von Schnelligkeit entscheidend.

Was kann schiefgehen?

MADG ist einfacher als die Nassgranulierung, aber es ist kein kinderleichtes Verfahren. Es gibt einige Dinge, an denen man regelmäßig scheitert.

Der wichtigste Faktor ist die Wassermenge, die man hinzufügt. Zu wenig, und das Bindemittel wird nie klebrig. Das Ergebnis ist loses Pulver, das wie eine direkte Mischung aussieht und sich auch so verhält – keine echte Granulierung. Zu viel, und man erhält feuchte Klumpen, die das MCC und das Siliziumdioxid nicht aufsaugen können. An diesem Punkt benötigt man einen Trockner, und der gesamte Vorteil des Verfahrens geht verloren.

Auch die Größe der Wassertropfen spielt eine größere Rolle, als man vielleicht denkt. Große Tropfen aus einer einfachen Düse verursachen feuchte Flecken im Pulver, anstatt für eine gleichmäßige Befeuchtung der gesamten Charge zu sorgen. Feiner Nebel aus einer guten Sprühdüse verteilt das Wasser so, dass das Bindemittel überall gleichmäßig aktiviert wird. Ich würde diesen Vorgang nicht ohne eine geeignete Sprühanlage versuchen. Wasser aus einem Becherglas einzufüllen, ist ein Rezept für Probleme.

Dann ist da noch die Wahl des Bindemittels. PVP K-12 und HPC sind nach den veröffentlichten Erkenntnissen die sichersten Optionen. Auch Maltodextrin DE16 taucht in der Forschung auf. Was auch immer Sie verwenden: Es muss mit nur 1 bis 4% Wasser von trockenem Pulver zu einer klebrigen Oberfläche werden. Nicht jedes Bindemittel ist dazu in der Lage. Manche benötigen weitaus mehr Flüssigkeit, um ihre Wirkung zu entfalten, was sie für MADG ungeeignet macht.

Auch die Mischgeschwindigkeit und die Mischdauer während des Sprühschritts verdienen eine Erwähnung. Ist die Geschwindigkeit zu hoch, verteilt man das feuchte Bindemittel, bevor es sich an die Wirkstoffpartikel anlagern kann. Ist sie zu niedrig, sammelt sich das Wasser an einer Stelle. Da jeder Granulator dies etwas anders handhabt, sollten Sie damit rechnen, während der Entwicklungsphase einige Zeit damit zu verbringen, die Drehzahl des Rührflügels genau einzustellen.

Warum verläuft die Einführung so schleppend?

Das ist die Frage, die jedes Mal aufkommt, wenn jemand über MADG schreibt. Das Verfahren wurde 1987 veröffentlicht. Es ist einfacher, schneller und kostengünstiger als die Nassgranulierung. Es kommen Standardanlagen zum Einsatz. Und dennoch haben die meisten Pharmahersteller es noch immer nicht ausprobiert.

Ein Grund dafür ist die Trägheit. Die Nassgranulierung ist tief in der Kultur der pharmazeutischen Fertigung verwurzelt. Zulassungsunterlagen, Standardarbeitsanweisungen, Schulungsprogramme, Validierungsprotokolle – all das ist auf die Nassgranulierung ausgerichtet. Eine Umstellung auf ein neues Verfahren bedeutet, dass zahlreiche Unterlagen neu verfasst und die Mitarbeiter umgeschult werden müssen, selbst wenn das neue Verfahren objektiv gesehen einfacher ist.

Ein weiterer Grund ist auch der Mangel an Bekanntheit. MADG wird in den meisten Studiengängen der Pharmatechnik nicht unterrichtet. Wenn ein Rezepturentwickler noch nie gesehen hat, wie das Verfahren angewendet wird, wird er es wahrscheinlich auch nicht für ein neues Produkt vorschlagen. Einige Stimmen aus der Branche haben mehr praxisorientierte Ausbildungsprogramme an Hochschulen und in Berufsverbänden gefordert, um das Verfahren bekannter zu machen.

Und zum Teil liegt das wahrscheinlich einfach an der Vorsicht. Die Pharmabranche ist konservativ. Wenn ein Verfahren funktioniert, hält man daran fest, selbst wenn es eine bessere Alternative gibt. Diese Denkweise ändert sich zwar langsam, aber noch nicht schnell genug, als dass MADG bereits breite Akzeptanz gefunden hätte.

Was könnte das Wachstum von MADG fördern?

Ein paar Dinge würden dazu beitragen, diesen Prozess voranzutreiben. Multifunktionale Hilfsstoffe sind einer davon. Stellen Sie sich einen einzigen Inhaltsstoff vor, der gleichzeitig als Feuchtigkeitsabsorber, Sprengmittel und Trockenbindemittel fungiert. Das würde die Anzahl der zusätzlichen Schritte reduzieren und einen ohnehin schon einfachen Prozess weiter vereinfachen. Unternehmen wie Grace haben bereits mesoporöse Siliziumdioxid-Hilfsstoffe entwickelt, die Feuchtigkeit effizient absorbieren – ein Schritt in die richtige Richtung.

Die kontinuierliche Fertigung ist ein weiterer Bereich, in dem MADG an Bedeutung gewinnen könnte. Der Prozess ist kurz, verbraucht nur wenig Flüssigkeit und erfordert keinen separaten Trockner. Damit eignet er sich ideal für kontinuierliche Granulieranlagen, bei denen Geschwindigkeit und Einfachheit im Vordergrund stehen.

Bessere PAT-Tools (Prozessanalysetechnologie), die speziell auf MADG zugeschnitten sind, wären ebenfalls hilfreich, auch wenn der Prozess weniger Variablen aufweist als die Nassgranulierung. Eine Echtzeit-Feuchtigkeitsüberwachung während des Sprühschritts könnte den Prozess noch robuster machen und den Aufsichtsbehörden die Daten liefern, die sie in den Einreichungen sehen möchten.

Ein paar praktische Tipps, falls Sie es einmal ausprobieren möchten

Beginnen Sie mit einem Wirkstoff, den Sie gut kennen. Wählen Sie eine Rezeptur, bei der die Nassgranulierung zwar bereits funktioniert, aber zu lange dauert oder Ihnen in der Trocknungsphase Probleme bereitet. Führen Sie einen Vergleichstest im Labormaßstab durch. Die meisten sind überrascht, wie ähnlich die Tablettenqualität bei MADG und Nassgranulierung ist – und das bei einem Bruchteil der Verarbeitungszeit.

Halten Sie Ihre ersten Chargen klein. Ein 2-Liter-Hochschergranulator reicht für die ersten Entwicklungsschritte völlig aus. Sie können später aufstocken, sobald Sie den Wasserstand und die Sprühmenge genau festgelegt haben.

Behalten Sie den Feuchtigkeitsgehalt während der Absorptionsphase genau im Auge. Eine Trocknungsverlustprüfung nach Zugabe von MCC und Siliziumdioxid gibt Aufschluss darüber, ob die Granulierung wirklich trocken ist oder ob Sie die Absorptionsmenge anpassen müssen. Streben Sie einen Endfeuchtigkeitsgehalt an, der dem Wert entspricht, den Sie nach dem Trocknen in einem Nassgranulierungsverfahren anstreben würden, in der Regel unter 2%.

Dokumentieren Sie alles: Sprühmenge, Laufraddrehzahl, Wassermenge, Reihenfolge der Zugabe, Mischzeiten. Bei der MADG-Verfahren gibt es weniger Variablen als bei der Nassgranulierung, was ein Vorteil ist. Das bedeutet aber auch, dass jede einzelne Variable einen größeren Einfluss auf das Ergebnis hat. Schon kleine Änderungen der Wassermenge können die Korngröße erheblich verändern.

Abschluss

MADG ist nichts Neues. Es ist nichts Außergewöhnliches. Aber mit der richtigen Rezeptur verkürzt es Ihren Prozess um mehrere Stunden, spart Energie und liefert Ihnen Granulat, aus dem sich feste Tabletten pressen lassen. Die Pharmabranche reagiert nur langsam auf Veränderungen, aber die Zahlen sprechen in diesem Fall für sich – und lassen sich kaum noch länger anzweifeln.

Referenzen:

Holen Sie mehr aus der feuchtigkeitsaktivierten Trockengranulierung heraus.

Untersuchung der feuchtigkeitsaktivierten Trockengranulierung zur Entwicklung von magenretentiven Tabletten unter Verwendung des SeDeM-Diagramms.

Leitfaden für das Nassgranulierungsverfahren in der pharmazeutischen Industrie.

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