Granulation à sec activée par l'humidité

La granulation humide est la méthode de référence pour la fabrication de comprimés depuis aussi longtemps que la plupart d’entre nous s’en souviennent. On mélange la poudre avec un liant liquide, on pétrit le tout pour obtenir une masse humide, on fait sécher le tout dans un four, puis on le broie jusqu'à obtenir la taille souhaitée. Cela fonctionne, mais ce procédé prend du temps, consomme beaucoup d'énergie et il est difficile d'obtenir deux fois le même résultat.

La granulation à sec permet d'éviter l'utilisation de liquide, mais elle pose d'autres problèmes. Le compactage par rouleaux malmène la poudre et produit souvent un mélange de particules fines et de morceaux qui ne se compressent pas correctement pour former de bons comprimés.

Entre ces deux mondes se situe un procédé appelé « granulation à sec activée par l'humidité », ou MADG. Il a été décrit pour la première fois en 1987 par Ullah et ses collègues, et bien qu’il existe depuis plus de 30 ans, la plupart des laboratoires pharmaceutiques ne l’ont toujours pas adopté. Ce qui est étrange, car en théorie, il résout bon nombre des problèmes qui rendent la granulation par voie humide si frustrante.

Mais qu'est-ce que le MADG, au juste ?

Considérez cela comme une granulation humide avec un volume d’eau considérablement réduit. Au lieu d’imprégner votre poudre avec 20 à 50% d’eau en poids (la norme en granulation humide), la technique MADG n’utilise que 1 à 4%. Cette infime quantité d'eau suffit à rendre le liant collant et à agglomérer les fines particules en petits granulés. Mais il n'y a pas assez d'eau pour que vous ayez besoin de mettre un séchoir en marche par la suite.

Et c'est justement là tout l'intérêt. Pas d'étape de séchage. Pas d'étape de broyage non plus, puisque les granulés obtenus sont suffisamment fins pour être utilisés tels quels. L'ensemble du processus se déroule dans un seul mélangeur à haut cisaillement en 10 à 15 minutes environ.

Les deux étapes

Le MADG se déroule en deux phases distinctes. Celles-ci se déroulent toutes deux dans le même équipement, l'une juste après l'autre.

La première étape est celle de l'agglomération. Vous chargez la substance active avec votre excipient et un liant sec dans le granulateur. Le PVP K-12 et l’HPC sont des liants couramment utilisés. Mélangez le tout jusqu’à obtenir un mélange homogène. Ensuite, pendant que la turbine tourne encore, pulvérisez une petite quantité d’eau sur la poudre. Les gouttelettes humidifient le liant juste assez pour le rendre collant. Les particules entrent en collision les unes avec les autres et s’agglomèrent. Vous obtenez ainsi de petits agglomérats de forme approximativement sphérique, d’une taille comprise entre 150 et 500 microns. Cette partie de la formulation représente généralement environ 50 à 80% du poids total du lot.

La deuxième étape consiste en l'absorption et la répartition de l'humidité. Les granulés issus de la première étape présentent encore une certaine humidité résiduelle en surface. Pour y remédier, on ajoute des excipients hygroscopiques pendant que le mélangeur continue de fonctionner. La cellulose microcristalline est ajoutée en premier et absorbe la majeure partie de l’eau. Le dioxyde de silicium colloïdal suit et capte ce qui reste. Une fois ces deux ingrédients incorporés, les granulés sont secs et s’écoulent librement, sans avoir jamais été passés au four. Ensuite, vous ajoutez votre désintégrant, vous mélangez, vous ajoutez un lubrifiant, vous mélangez à nouveau, et vous êtes prêt pour le compression.

Pourquoi s'embêter ? Une petite comparaison côte à côte

Regardez un instant la colonne du milieu. La granulation à sec évite l’utilisation d’eau et de chaleur, ce qui est appréciable. Mais le compactage par rouleaux broie la poudre si fortement que le matériau perd sa capacité à se compacter en comprimés résistants. On se retrouve alors avec des comprimés mous et friables. La technologie MADG contourne ce problème car elle lie les particules en douceur à l'aide d'un mince film de liant humide, plutôt que par la force brute.

L'ordre dans lequel vous ajoutez les éléments a bel et bien de l'importance

Ce qui surprend souvent les gens avec le procédé MADG, c'est à quel point il est sensible à l'ordre d'ajout des ingrédients. Dans la granulation par voie humide, l'ordre d'ajout est assez souple. Dans le procédé MADG, ce n'est pas le cas.

Voici comment se déroule un traitement MADG type :

1. Verser l'API, l'agent de charge et le liant sec dans le granulateur. Mélanger jusqu'à obtention d'un mélange homogène.
2. Vaporisez de l’eau 1–4% sur le mélange pendant que la turbine tourne. Cela permet de former des agglomérats humides.
3. Ajouter de la cellulose microcristalline (MCC) tout en poursuivant le mélange. La MCC absorbe la majeure partie de l'humidité de surface.
4. Ajoutez du dioxyde de silicium colloïdal. Il absorbe toute humidité résiduelle que le MCC n'a pas éliminée.
5. Ajoutez l'agent désintégrant et mélangez.
6. Ajoutez l'excipient (généralement du stéarate de magnésium) et mélangez brièvement.
7. Comprimer en comprimés.

Si vous inversez les étapes 3 et 4, vous risquez d'obtenir une granulation encore trop humide. Si vous omettez complètement le dioxyde de silicium, le mélange risque de ne pas s'écouler suffisamment bien pour alimenter la presse. Ce sont ces petits détails qui font toute la différence dans le processus.

Les domaines dans lesquels MADG excelle vraiment

C'est avec les formules à forte teneur en principe actif que ce procédé prend tout son sens. Lorsque le principe actif représente 70% ou plus du poids du comprimé, la granulation humide devient un véritable casse-tête. On déverse une tonne d’eau sur un énorme tas de principe actif, puis on essaie de faire sécher le tout de manière homogène. Cela prend une éternité et les risques de sur-humidification ou de séchage insuffisant augmentent rapidement.

Le procédé MADG permet de traiter efficacement des charges importantes de médicaments, car la quantité d'eau utilisée est très limitée. Des études ont démontré son efficacité avec le chlorhydrate de metformine, l'acétaminophène et l'ascorbate ferreux à des doses élevées. Ces trois substances posent en effet des difficultés aux procédés de granulation traditionnels en raison de leur volume important et de leurs problèmes de fluidité.

Les principes actifs hydrofobes constituent un autre point sensible. Dans la granulation par voie humide, un principe actif qui ne s'humidifie pas correctement vous donne du fil à retordre tout au long du processus. Des granulés irréguliers, une répartition inégale du principe actif, des comprimés fragiles. Dans le procédé MADG, l’eau cible le liant, et non le principe actif. Le liant devient collant et fait tout le travail. Le principe actif ne fait que suivre le mouvement.

Les composés sensibles à la chaleur viennent compléter la liste. L'absence d'étuve signifie qu'il n'y a pas de contrainte thermique au-delà de la température ambiante. Si votre principe actif commence à se dégrader à 40 ou 50 °C, le procédé MADG vous permet d'éviter ce risque dès le départ.

Il y a également un aspect financier dont on ne parle pas assez. Vous utilisez un seul équipement au lieu de trois. Pas besoin de faire fonctionner un séchoir, ni de nettoyer un broyeur, ni d'effectuer des étapes de transfert entre les cuves. Pour un CDMO qui doit jongler avec des délais serrés sur plusieurs produits, ce gain de rapidité est déterminant.

Quels problèmes peuvent survenir ?

Le procédé MADG est plus simple que la granulation par voie humide, mais il n'est pas infaillible. Certains éléments posent régulièrement des problèmes aux utilisateurs.

Le facteur le plus important est la quantité d'eau que vous ajoutez. Si vous en mettez trop peu, le liant ne deviendra jamais collant. Vous vous retrouverez alors avec une poudre friable qui ressemble à un mélange direct et se comporte comme tel, et non comme une véritable granulation. Si vous en mettez trop, vous obtenez des grumeaux humides que le MCC et la silice ne peuvent pas absorber. À ce stade, vous avez besoin d'un séchoir, et tout l'intérêt du procédé est perdu.

La taille des gouttes d’eau a également plus d’importance que vous ne le pensez. De grosses gouttes provenant d’une buse rudimentaire créent des zones humides dans la poudre au lieu d’assurer une humidification homogène de l’ensemble du lot. La fine brume produite par une bonne buse de pulvérisation répartit l’eau de manière à ce que le liant s’active au même rythme partout. Je ne tenterais pas ce procédé sans un équipement de pulvérisation adapté. Verser de l’eau à partir d’un bécher, c’est courir à la catastrophe.

Vient ensuite le choix du liant. D’après les publications existantes, le PVP K-12 et le HPC constituent les choix les plus sûrs. La maltodextrine DE16 apparaît également dans les recherches. Quel que soit le liant utilisé, il doit passer d’une poudre sèche à une surface collante avec seulement 1 à 4% d’eau. Tous les liants ne sont pas capables de cela. Certains nécessitent beaucoup plus de liquide pour se transformer, ce qui les rend peu adaptés au MADG.

La vitesse et la durée de mélange pendant l'étape de pulvérisation méritent également d'être mentionnées. Si le mélange est trop rapide, vous risquez d'étaler le liant humide avant qu'il n'ait le temps d'adhérer aux particules de principe actif. Si le mélange est trop lent, l'eau s'accumule à un seul endroit. Chaque granulateur gère cela de manière légèrement différente ; vous devrez donc prévoir un peu de temps pour régler la vitesse de la turbine au cours de la phase de développement.

Pourquoi cette adoption a-t-elle été si lente ?

C'est la question qui revient à chaque fois que l'on évoque le procédé MADG. Ce procédé a été publié en 1987. Il est plus simple, plus rapide et moins coûteux que la granulation par voie humide. Il utilise des équipements standard. Et pourtant, la plupart des fabricants pharmaceutiques ne l'ont toujours pas essayé.

C'est en partie une question d'inertie. La granulation par voie humide est profondément ancrée dans la culture de la fabrication pharmaceutique. Dossiers réglementaires, procédures opérationnelles standard (SOP), programmes de formation, protocoles de validation : tout cela s'articule autour de la granulation par voie humide. Passer à une nouvelle méthode implique de réécrire une grande partie de la documentation et de former à nouveau le personnel, même si le nouveau procédé est objectivement plus simple.

Cela s'explique en partie par un manque de visibilité. La technique MADG n'est pas enseignée dans la plupart des formations en technologie pharmaceutique. Si un formulateur n'a jamais vu cette technique mise en œuvre, il est peu probable qu'il la propose pour un nouveau produit. Certains acteurs du secteur ont appelé à la mise en place de programmes de formation pratique supplémentaires au sein des universités et des organismes professionnels afin de mieux faire connaître cette technique.

Et cela tient sans doute en partie à la prudence. Le secteur pharmaceutique est un secteur conservateur. Lorsqu’un procédé fonctionne, on s’y tient, même lorsqu’une meilleure option existe. Cette mentalité évolue peu à peu, mais pas assez rapidement pour que la MADG soit déjà largement adoptée.

Qu'est-ce qui pourrait favoriser la croissance de MADG ?

Plusieurs éléments pourraient contribuer à faire avancer ce processus. Les excipients multifonctionnels en font partie. Imaginez un ingrédient unique qui agirait à la fois comme absorbant d’humidité, désintégrant et liant sec. Cela permettrait de réduire le nombre d’étapes d’ajout et de simplifier encore davantage un processus déjà simple. Des entreprises comme Grace ont déjà mis au point des excipients à base de silice mésoporeuse qui absorbent efficacement l’humidité, ce qui constitue un pas dans la bonne direction.

La fabrication en continu est un autre domaine dans lequel la technologie MADG pourrait s'imposer. Ce procédé est rapide, utilise très peu de liquide et ne nécessite pas de séchoir séparé. Cela en fait un choix tout indiqué pour les lignes de granulation en continu, où la rapidité et la simplicité sont primordiales.

De meilleurs outils de technologie analytique des procédés (PAT) adaptés à la MADG seraient également utiles, même si ce procédé comporte moins de variables que la granulation par voie humide. Une surveillance en temps réel de l’humidité pendant l’étape de pulvérisation pourrait le rendre encore plus robuste et fournir aux autorités de réglementation les données qu’elles souhaitent voir figurer dans les dossiers de demande d’autorisation.

Quelques conseils pratiques si vous souhaitez vous y essayer

Commencez par un médicament que vous connaissez bien. Choisissez une formulation pour laquelle la granulation humide fonctionne déjà, mais qui prend trop de temps ou pose des problèmes lors de la phase de séchage. Réalisez un test comparatif à l'échelle du laboratoire. La plupart des gens sont surpris de constater à quel point la qualité des comprimés est similaire entre la MADG et la granulation humide, pour un temps de traitement bien moindre.

Commencez par de petits lots. Un granulateur à haut cisaillement de 2 litres est largement suffisant pour les premières étapes de développement. Vous pourrez passer à une plus grande échelle par la suite, une fois que vous aurez déterminé avec précision le niveau d’eau et le débit de pulvérisation.

Surveillez de près la teneur en humidité pendant la phase d’absorption. Un test de perte au séchage après ajout du MCC et de la silice vous permettra de déterminer si le granulat est réellement sec ou s'il faut ajuster les niveaux d'absorbant. Visez une teneur en humidité finale correspondant à celle que vous obtiendriez après séchage dans un procédé de granulation humide, généralement inférieure à 2%.

Consignez tout par écrit : débit de pulvérisation, vitesse de la turbine, quantité d’eau, ordre d’ajout des ingrédients, temps de mélange. La granulation MADG comporte moins de variables que la granulation humide, ce qui constitue un avantage. Mais cela signifie également que chaque variable a un impact plus important sur le résultat. De légères variations de la quantité d’eau peuvent modifier considérablement la taille de vos granulés.

Conclusion

La technologie MADG n'est pas nouvelle. Elle n'a rien d'extraordinaire. Mais lorsqu'elle est associée à la bonne formule, elle permet de gagner des heures sur votre processus, d'économiser de l'énergie et d'obtenir des granulés qui se compactent en comprimés solides. Le monde pharmaceutique évolue lentement en matière de changement, mais les chiffres parlent d'eux-mêmes et il sera bientôt difficile de les contester.

Références :

Tirez le meilleur parti de la granulation à sec activée par l'humidité.

Étude de la granulation à sec activée par l'humidité pour la mise au point de comprimés à rétention gastrique à l'aide du diagramme SeDeM.

Guide sur le procédé de granulation par voie humide dans l'industrie pharmaceutique.

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