Сухая грануляция с активацией под воздействием влаги

Влажная грануляция является основным методом производства таблеток с тех пор, как только многие из нас себя помнят. Порошок смешивают с жидким связующим веществом, замешивают в влажный ком, сушат в печи, а затем измельчают до нужного размера. Этот метод работает, но отнимает много времени, потребляет много энергии, и конечный результат трудно повторить дважды одинаково.

При сухой грануляции не используется жидкость, но при этом возникает свой набор проблем. Уплотнение с помощью вальцов изнашивает порошок и зачастую приводит к образованию смеси мелких частиц и комков, из которых не получаются качественные таблетки.

Где-то между этими двумя подходами существует процесс, называемый «сухой грануляцией, активируемой влагой» (MADG). Впервые он был описан ещё в 1987 году Уллахом и его коллегами, и, несмотря на то что с тех пор прошло уже более 30 лет, большинство фармацевтических компаний до сих пор не внедрили его. Что странно, ведь на бумаге он решает многие проблемы, из-за которых влажная грануляция вызывает столько разочарований.

Так что же такое MADG?

Представьте себе это как влажную грануляцию с значительно уменьшенным объемом воды. Вместо того чтобы пропитывать порошок 20–50% воды по весу (что является нормой для влажной грануляции), в технологии MADG используется всего 1–4%. Этого небольшого количества воды достаточно, чтобы связующее вещество стало липким и склеило мелкие частицы в небольшие гранулы. Но воды не так много, чтобы после этого приходилось включать сушилку.

И в этом-то и заключается весь смысл. Никакой стадии сушки. Никакой стадии измельчения тоже, поскольку гранулы получаются достаточно мелкими, чтобы использовать их в таком виде. Весь процесс проходит в одном смесителе с высоким уровнем сдвига и занимает примерно 10–15 минут.

Два этапа

Процесс MADG состоит из двух отдельных этапов. Оба этапа проходят в одном и том же оборудовании, один сразу после другого.

Первый этап — агломерация. В гранулятор загружают лекарственное вещество вместе с наполнителем и сухим связующим. В качестве связующих обычно используют ПВП К-12 и HPC. Все ингредиенты перемешивают до получения однородной массы. Затем, пока рабочее колесо ещё вращается, на порошок распыляют небольшое количество воды. Капли смачивают связующее настолько, чтобы оно стало липким. Частицы сталкиваются друг с другом и сцепляются. В результате получаются мелкие, примерно сферические агломераты размером от 150 до 500 микрон. Эта часть рецептуры обычно составляет от 50 до 80% от общей массы партии.

Второй этап — поглощение и распределение влаги. Гранулы, полученные на первом этапе, все еще содержат некоторое количество остаточной поверхностной влаги. Чтобы устранить эту проблему, в процессе работы смесителя добавляют влагопоглощающие наполнители. Сначала добавляют микрокристаллическую целлюлозу, которая поглощает большую часть воды. Затем добавляют коллоидный диоксид кремния, который поглощает оставшуюся влагу. К моменту, когда оба компонента введены в смесь, гранулят становится сухим и сыпучим, при этом он даже не попадает в печь. После этого добавляют дезинтегрант, перемешивают, добавляют смазочное вещество, снова перемешивают — и можно приступать к прессованию.

Зачем это нужно? Краткое сравнение

Посмотрите на средний столбец на секунду. При сухой грануляции не используются вода и тепло, что, конечно, хорошо. Но при вальцовом уплотнении порошок подвергается настолько сильному давлению, что материал теряет способность спрессовываться в прочные таблетки. В результате получаются мягкие, крошащиеся таблетки. Технология MADG позволяет избежать этой проблемы, поскольку она связывает частицы мягко с помощью тонкой пленки влажного связующего вещества, а не с помощью грубой силы.

Порядок, в котором вы добавляете элементы, действительно имеет значение

Одно из того, что застает людей врасплох при использовании технологии MADG, — это то, насколько она чувствительна к последовательности добавления ингредиентов. При влажной грануляции порядок добавления ингредиентов не имеет большого значения. В случае MADG это не так.

Вот как проходит типичный цикл обработки данных в MADG:

1. Загрузите API, наполнитель и сухое связующее вещество в гранулятор. Перемешайте до получения однородной массы.
2. Распылите воду 1–4% на смесь при работающем рабочем колесе. Это приводит к образованию влажных агломератов.
3. Добавьте микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) во время продолжающегося перемешивания. МКЦ поглощает большую часть поверхностной влаги.
4. Добавьте коллоидный диоксид кремния. Он поглощает остатки влаги, которые не удалось удалить с помощью MCC.
5. Добавьте разрыхлитель и перемешайте.
6. Добавьте смазочное вещество (обычно стеарат магния) и кратковременно перемешайте.
7. Спрессовать в таблетки.

Если поменять местами шаги 3 и 4, гранулят может оказаться слишком влажным. А если совсем отказаться от диоксида кремния, смесь может оказаться недостаточно сыпучей для подачи в пресс. Именно такие мелкие детали определяют успех или провал всего процесса.

В чем MADG действительно превосходит других

Именно при изготовлении препаратов с высокой концентрацией активного вещества этот процесс показывает свою эффективность. Когда доля активного вещества составляет 70% или более от веса таблетки, процесс влажной грануляции становится крайне сложным. Вы выливаете огромное количество воды на огромную кучу лекарственного вещества, а затем пытаетесь высушить всё это равномерно. Это занимает вечность, а вероятность чрезмерного увлажнения или недостаточной сушки быстро возрастает.

Технология MADG хорошо справляется с большими дозами лекарственных веществ, поскольку количество воды при этом крайне ограничено. Исследования показали, что она эффективна при использовании высоких доз метформина HCl, ацетаминофена и аскорбата железа. Все три препарата создают серьезные трудности при традиционной грануляции из-за их объемности и проблем с сыпучестью.

Еще одной «золотой серединой» являются водоотталкивающие лекарственные вещества. При влажной грануляции вещество, которое плохо смачивается, создает проблемы на каждом этапе процесса. Неравномерные гранулы, неравномерное распределение содержания, слабые таблетки. В процессе MADG вода воздействует на связующее вещество, а не на лекарственное вещество. Связующее вещество становится липким и берет на себя основную нагрузку. Лекарственное вещество просто «плавает по течению».

Завершают список термочувствительные соединения. Отсутствие сушильного шкафа означает отсутствие термического воздействия при температурах выше комнатной. Если ваше активное фармацевтическое вещество (API) начинает разлагаться при 40 или 50 °C, метод MADG позволяет с самого начала избежать этого риска.

Есть ещё и финансовый аспект, о котором не говорят достаточно часто. Вы используете одно устройство вместо трёх. Не нужно запускать сушилку, чистить мельницу, а также исключаются этапы перекачки между емкостями. Для CDMO, вынужденной лавировать между сжатыми сроками при работе с несколькими продуктами, такая скорость имеет большое значение.

Что может пойти не так

Метод MADG проще, чем влажная грануляция, но он не является абсолютно надежным. Есть несколько моментов, которые регулярно ставят людей в тупик.

Самый важный фактор — это количество добавляемой воды. Если воды слишком мало, связующее вещество так и не станет липким. В результате получится рыхлый порошок, который по внешнему виду и свойствам будет напоминать простое смешивание, а не настоящую грануляцию. Если воды слишком много, образуются влажные комки, которые MCC и кремнезем не могут впитать. В этом случае вам понадобится сушилка, и все преимущества этого процесса пойдут насмарку.

Размер капель воды также имеет большее значение, чем можно было бы подумать. Крупные капли, выпадающие из примитивной форсунки, образуют мокрые пятна на порошке вместо равномерного увлажнения всей партии. Мелкий туман из качественной распылительной форсунки равномерно распределяет воду, благодаря чему связующее вещество активируется одинаково быстро повсюду. Я бы не стал пробовать этот процесс без надлежащего распылительного оборудования. Наливать воду из мензурки — значит нарываться на неприятности.

Далее стоит вопрос выбора связующего вещества. Судя по опубликованным данным, наиболее безопасными вариантами являются PVP K-12 и HPC. В исследованиях также упоминается мальтодекстрин DE16. Что бы вы ни использовали, вещество должно превращаться из сухого порошка в липкую поверхность при добавлении всего 1–4% воды. Не каждое связующее вещество способно на это. Некоторым требуется гораздо больше жидкости для активации, что делает их неподходящими для MADG.

Стоит также упомянуть о скорости и времени перемешивания на этапе распыления. Если скорость слишком высокая, влажная связующая субстанция размазывается по поверхности, не успев прилипнуть к частицам лекарственного вещества. Если скорость слишком низкая, вода скапливается в одном месте. Каждая грануляторная установка справляется с этой задачей по-своему, поэтому будьте готовы потратить некоторое время на подбор оптимальной скорости рабочего колеса в ходе разработки.

Почему процесс внедрения идет так медленно?

Этот вопрос возникает каждый раз, когда кто-то пишет о технологии MADG. Описание этого процесса было опубликовано в 1987 году. Он проще, быстрее и дешевле, чем мокрая грануляция. Для него используется стандартное оборудование. И тем не менее большинство фармацевтических производителей до сих пор не попробовали его.

Отчасти это связано с инерцией. Мокрая грануляция прочно вошла в культуру фармацевтического производства. Регуляторная документация, стандартные операционные процедуры (SOP), программы обучения, протоколы валидации — всё это построено с учётом мокрой грануляции. Переход на что-то новое означает переработку большого объёма документации и переобучение персонала, даже если новый процесс объективно проще.

Отчасти это связано и с недостаточной осведомлённостью. Технология MADG не изучается на большинстве курсов по фармацевтической технологии. Если специалист по разработке рецептур никогда не видел, как это делается, он вряд ли предложит её для нового продукта. Некоторые представители отрасли призывают к внедрению большего количества практических учебных программ в университетах и профессиональных организациях, чтобы распространить информацию об этой технологии.

И отчасти это, вероятно, просто осторожность. Фармацевтика — консервативная отрасль. Когда какой-то процесс работает, люди продолжают его использовать, даже если существует более эффективный вариант. Такое мышление постепенно меняется, но пока не достаточно быстро, чтобы технология MADG получила широкое распространение.

Что может способствовать росту MADG

Есть несколько факторов, которые помогли бы ускорить этот процесс. Одним из них являются многофункциональные наполнители. Представьте себе один ингредиент, который одновременно выполняет функции влагопоглотителя, дезинтегранта и сухого связующего вещества. Это сократило бы количество этапов добавления ингредиентов и упростило бы и без того простой процесс. Такие компании, как Grace, уже разработали мезопористые кремнеземные вспомогательные вещества, эффективно поглощающие влагу, что является шагом в правильном направлении.

Непрерывное производство — ещё одна область, в которой технология MADG может завоевать популярность. Этот процесс отличается краткостью, минимальным расходом жидкости и отсутствием необходимости в отдельной сушилке. Благодаря этому он становится идеальным решением для линий непрерывной грануляции, где скорость и простота имеют первостепенное значение.

Помогли бы также более совершенные инструменты PAT (технологии аналитического контроля процессов), адаптированные к MADG, несмотря на то что в этом процессе меньше переменных, чем при мокрой грануляции. Мониторинг влажности в режиме реального времени на этапе распыления мог бы сделать процесс ещё более устойчивым и предоставить регулирующим органам данные, которые они хотят видеть в отчётной документации.

Несколько практических советов, если вы хотите попробовать

Начните с препарата, который вы хорошо знаете. Выберите рецептуру, для которой метод влажной грануляции уже применяется, но занимает слишком много времени или вызывает сложности на этапе сушки. Проведите сравнительное испытание в лабораторных условиях. Большинство людей удивляются тому, насколько схоже качество таблеток, полученных методом MADG и методом влажной грануляции, причем время обработки при этом сокращается в разы.

Начинайте с небольших партий. Для начального этапа разработки вполне достаточно 2-литрового гранулятора с высоким уровнем сдвига. Позже, когда вы точно определите уровень воды и интенсивность распыления, можно будет увеличить объемы производства.

Внимательно следите за содержанием влаги на этапе абсорбции. Анализ потери при сушке после добавления MCC и диоксида кремния покажет, действительно ли гранулят высох или необходимо скорректировать количество абсорбента. Стремитесь к конечному содержанию влаги, соответствующему целевому показателю после сушки в процессе влажной грануляции, обычно менее 2%.

Все необходимо документировать: интенсивность распыления, скорость вращения рабочего колеса, количество воды, порядок добавления компонентов, время перемешивания. В процессе MADG меньше переменных, чем при мокрой грануляции, что является преимуществом. Однако это также означает, что каждая переменная оказывает более значительное влияние на конечный результат. Даже небольшие изменения в количестве воды могут существенно изменить размер гранул.

Заключение

Технология MADG не является чем-то новым. Она не отличается особой оригинальностью. Но при правильном подборе состава она позволяет сократить время производственного процесса на несколько часов, экономить энергию и получать гранулы, из которых получаются прочные таблетки. Фармацевтическая отрасль медленно реагирует на изменения, но с математикой в данном случае уже трудно спорить.

Ссылки:

Раскройте весь потенциал сухой грануляции, активируемой влагой.

Исследование метода сухой грануляции, активируемой влагой, для разработки таблеток с задержкой в желудке с использованием диаграммы SeDeM.

Руководство по процессу влажной грануляции в фармацевтической промышленности.

Уведомление об авторских правах:

Вы не имеете права воспроизводить, изменять, публиковать, показывать, передавать или каким-либо образом использовать любое содержимое данного сайта, а также использовать его для создания любой базы данных без предварительного письменного разрешения компании Finetech Group. Для получения разрешения на использование контента, пожалуйста, свяжитесь с: info@pharmamachinecn.com

Отказ от ответственности:

Информация, содержащаяся в данной статье, предназначена только для общего ознакомления. Компания не гарантирует точность, актуальность, своевременность или полноту любой информации, и компания не несет ответственности за ошибки или упущения в содержании данной статьи.