Nemle Etkinleşen Kuru Granülasyon

Islak granülasyon, çoğumuzun hatırlayabildiği kadarıyla tablet üretiminde her zaman en çok tercih edilen yöntem olmuştur. Tozunuzu sıvı bir bağlayıcıyla karıştırır, ıslak bir topak haline getirmek için yoğurur, fırında kurutur ve ardından istenen boyuta gelene kadar öğütürsünüz. Bu yöntem işe yarar, ancak zaman alır, enerji tüketir ve sonuca her seferinde aynı şekilde ulaşmak zordur.

Kuru granülasyon, sıvı aşamasını ortadan kaldırır ancak kendi sorunlarını da beraberinde getirir. Silindir sıkıştırma işlemi tozu aşırı derecede ezerek, genellikle iyi tabletler haline getirilemeyen ince parçacıklar ve topaklardan oluşan bir karışım ortaya çıkarır.

Bu iki yaklaşım arasında, “nemle aktive edilen kuru granülasyon” (MADG) adı verilen bir süreç yer almaktadır. Bu süreç ilk olarak 1987 yılında Ullah ve meslektaşları tarafından tanımlanmıştı ve 30 yılı aşkın bir süre geçmesine rağmen, çoğu ilaç şirketi hâlâ bu yöntemi benimsememiştir. Bu durum tuhaftır, çünkü teorik olarak ıslak granülasyonu bu kadar sinir bozucu kılan sorunların çoğunu çözmektedir.

Peki, MADG tam olarak nedir?

Bunu, hacim oranı oldukça düşürülmüş bir ıslak granülasyon işlemi olarak düşünün. Tozunuzu ağırlıkça 20 ila 50% suyla ıslatmak yerine (ıslak granülasyonda standart olan miktar), MADG sadece 1 ila 4% su kullanır. Bu çok az miktardaki su, bağlayıcıyı yapışkan hale getirip ince parçacıkları birbirine yapıştırarak küçük granüller oluşturmaya yeter. Ancak bu miktar o kadar azdır ki, işlemden sonra kurutucu çalıştırmanıza gerek kalmaz.

İşte asıl mesele de bu. Kurutma aşaması yok. Öğütme aşaması da yok, çünkü granüller olduğu gibi kullanılabilecek kadar küçük çıkıyor. Tüm işlem, tek bir yüksek kesme kuvveti karıştırıcısında yaklaşık 10 ila 15 dakika içinde tamamlanıyor.

İki Aşama

MADG, iki ayrı aşamaya ayrılır. Her ikisi de aynı ekipman içinde, birbiri ardına gerçekleşir.

Birinci aşama, aglomerasyondur. Aktif maddeyi, dolgu maddesi ve kuru bir bağlayıcı ile birlikte granülatöre yüklersiniz. PVP K-12 ve HPC, yaygın olarak kullanılan bağlayıcı seçenekleridir. Her şeyi homojen bir kıvam elde edene kadar karıştırın. Ardından, pervane hâlâ dönerken tozun üzerine az miktarda su püskürtün. Su damlacıkları, bağlayıcıyı yapışkan hale getirecek kadar ıslatır. Parçacıklar birbirine çarparak birleşir. Sonuçta, 150 ila 500 mikron aralığında, küçük, kabaca küresel aglomeralar elde edersiniz. Formülün bu kısmı genellikle toplam parti ağırlığının yaklaşık ila 'ini oluşturur.

İkinci aşama, nemin emilmesi ve dağıtılmasıdır. Birinci aşamadan çıkan granüllerin yüzeyinde hâlâ bir miktar nem kalıntısı bulunur. Bunu gidermek için, karıştırıcı çalışmaya devam ederken nem emici yardımcı maddeler ekliyorsunuz. İlk olarak mikrokristalin selüloz eklenir ve suyun büyük kısmını emer. Ardından kolloidal silikon dioksit eklenir ve kalan nemi de emer. Her ikisi de karıştırıldığında, granülasyon fırına girmeye gerek kalmadan kuru ve serbest akışlı hale gelir. Bundan sonra, parçalayıcıyı ekleyip karıştırın, kayganlaştırıcıyı ekleyip tekrar karıştırın; artık preslemeye hazırsınız.

Neden Uğraşalım Ki? Hızlı Bir Karşılaştırma

Bir saniye şu ortadaki sütuna bir bakın. Kuru granülasyon, su ve ısı kullanımını ortadan kaldırır; bu da güzel bir şey. Ancak silindir sıkıştırma, tozu o kadar sert bir şekilde eziyor ki, malzeme güçlü tabletler haline getirilebilme özelliğini kaybediyor. Sonuçta yumuşak, ufalanan haplar elde ediyorsunuz. MADG, kaba kuvvet yerine ıslak bağlayıcının ince bir tabakasıyla parçacıkları nazikçe birleştirerek bu sorunu ortadan kaldırıyor.

Öğeleri ekleme sıranızın gerçekten önemi var

MADG konusunda insanları hazırlıksız yakalayan bir husus, bu işlemin bileşenlerin eklenme sırasına ne kadar duyarlı olduğudur. Islak granülasyonda bu sıra konusunda oldukça esnek bir yaklaşım söz konusudur. MADG’de ise durum böyle değildir.

Tipik bir MADG işinin işleyişi şu şekildedir:

1. API’yi, dolgu maddesini ve kuru bağlayıcıyı granülatöre yükleyin. Homojen bir karışım elde edilene kadar karıştırın.
2. Pervane çalışırken karışımın üzerine 1–4% su püskürtün. Bu işlem, nemli aglomeraların oluşmasını sağlar.
3. Karıştırma devam ederken mikrokristalin selüloz (MCC) ekleyin. MCC, yüzeydeki nemin büyük bir kısmını emer.
4. Kolloidal silikon dioksit ekleyin. Bu madde, MCC’nin temizleyemediği kalan nemi emer.
5. Dağıtıcıyı ekleyin ve karıştırın.
6. Yağlayıcıyı (genellikle magnezyum stearat) ekleyin ve kısa bir süre karıştırın.
7. Tablet haline getirin.

3. ve 4. adımları tersine çevirirseniz, elde ettiğiniz granülasyon hâlâ çok ıslak olabilir. Silikon dioksiti tamamen kullanmazsanız ise, karışım presin besleme sistemine akacak kadar iyi akış göstermeyebilir. Bunlar, sürecin başarısını ya da başarısızlığını belirleyen küçük ayrıntılardır.

MADG’nin Gerçekten Öne Çıktığı Alanlar

Bu süreç, özellikle yüksek ilaç yüküne sahip formüllerde gerçek değerini ortaya koyar. İlacın tablet ağırlığının %’sini veya daha fazlasını oluşturduğu durumlarda, ıslak granülasyon süreci oldukça zorlu hale gelir. Devasa bir ilaç yığınına bir ton su döküyorsunuz, ardından hepsini eşit bir şekilde kurutmaya çalışıyorsunuz. Bu işlem sonsuza kadar sürer ve aşırı ıslanma ya da yetersiz kuruma olasılığı hızla artar.

MADG, su miktarının oldukça sınırlı olması nedeniyle yüksek ilaç yüklerini iyi bir şekilde işleyebilmektedir. Yapılan araştırmalar, bu yöntemin yüksek yüklerde metformin HCl, asetaminofen ve demir askorbat ile etkili olduğunu göstermiştir. Bu üç ilaç da, hacim ve akış sorunları nedeniyle geleneksel granülasyon yöntemlerinde işlenmesi zor olan ilaçlardır.

Suyu sevmeyen ilaçlar da bir başka önemli nokta. Islak granülasyonda, yeterince ıslanmayan bir ilaç süreç boyunca size zorluk çıkarır. Düzensiz granüller, yetersiz içerik dağılımı, zayıf tabletler. MADG yönteminde su, ilacı değil bağlayıcıyı hedef alır. Bağlayıcı yapışkan hale gelir ve asıl işi üstlenir. İlaç ise sadece bu sürece eşlik eder.

Isıya duyarlı bileşikler listeyi tamamlıyor. Kurutma fırını olmaması, oda sıcaklığının üzerinde termal stresin yaşanmayacağı anlamına gelir. Eğer aktif ilaç maddeniz (API) 40 veya 50 °C’de bozulmaya başlıyorsa, MADG bu riski en başından itibaren önlemenizi sağlar.

Ayrıca yeterince üzerinde durulmayan bir maliyet boyutu da var. Üç ekipman yerine tek bir ekipman kullanıyorsunuz. Çalıştırılacak kurutucu yok, temizlenecek öğütücü yok, kaplar arası aktarım aşamaları yok. Birden fazla ürün arasında sıkı zaman çizelgeleriyle uğraşan bir CDMO için bu tür bir hız önemlidir.

Neler Ters Gidebilir?

MADG, ıslak granülasyondan daha basittir, ancak hatasız bir yöntem değildir. Bazı hususlar, kullanıcıların düzenli olarak zorlanmasına neden olmaktadır.

En önemli faktör, ne kadar su eklediğinizdir. Çok az su eklediğinizde bağlayıcı asla yapışkan hale gelmez. Sonuçta, gerçek bir granülasyon değil, doğrudan karıştırılmış bir karışım gibi görünen ve davranan gevşek bir toz elde edersiniz. Çok fazla su eklediğinizde ise, MCC ve silikanın ememeyeceği ıslak topaklar oluşur. Bu noktada bir kurutucuya ihtiyaç duyarsınız ve işlemin tüm faydası boşa gider.

Su damlalarının boyutu da sandığınızdan daha önemlidir. Kaba bir püskürtme başlığından çıkan büyük damlalar, parti genelinde eşit bir nem dağılımı sağlamak yerine tozun üzerinde ıslak lekeler oluşturur. İyi bir püskürtme başlığından çıkan ince sis ise suyu eşit bir şekilde yayar ve böylece bağlayıcı her yerde aynı hızda etkinleşir. Uygun bir püskürtme sistemi olmadan bu işlemi denemezdim. Bir beherden su dökmek, başınıza bela açmak demektir.

Bir de bağlayıcı seçimi var. Yayınlanan verilere göre PVP K-12 ve HPC en güvenli seçeneklerdir. Maltodekstrin DE16 de araştırmalarda yer almaktadır. Hangi bağlayıcıyı kullanırsanız kullanın, sadece 1 ila 4% su ile kuru tozdan yapışkan bir yüzeye dönüşmesi gerekir. Her bağlayıcı bunu başaramaz. Bazıları etkinleşmek için çok daha fazla sıvıya ihtiyaç duyar, bu da onları MADG için uygun olmayan seçenekler haline getirir.

Püskürtme aşamasındaki karıştırma hızı ve süresi de dikkat çekmeye değer. Hız çok yüksek olursa, ıslak bağlayıcı madde ilaç parçacıklarına tutunamadan etrafa yayılır. Hız çok düşük olursa ise su tek bir noktada birikir. Her granülatör bu durumu biraz farklı şekilde ele alır; bu nedenle geliştirme çalışmaları sırasında pervane hızını ayarlamak için biraz zaman ayırmanız gerekecektir.

Evlat edinme süreci neden bu kadar yavaş ilerliyor?

MADG hakkında bir yazı yazıldığında her seferinde gündeme gelen soru budur. Bu yöntem 1987 yılında yayınlanmıştır. Islak granülasyona kıyasla daha basit, daha hızlı ve daha ucuzdur. Standart ekipmanlarla uygulanır. Yine de ilaç üreticilerinin çoğu hâlâ bu yöntemi denememiştir.

Bunun bir kısmı da atalet kaynaklıdır. Islak granülasyon, ilaç üretim kültürünün derinlerine işlemiştir. Yasal başvurular, standart çalışma prosedürleri (SOP’ler), eğitim programları, doğrulama protokolleri… Bunların hepsi ıslak granülasyon temelinde şekillenmiştir. Yeni bir yönteme geçmek, yeni süreç nesnel olarak daha kolay olsa bile, çok sayıda belgenin yeniden yazılmasını ve personelin yeniden eğitilmesini gerektirir.

Bunun bir nedeni de konunun yeterince bilinmemesidir. MADG, çoğu ilaç teknolojisi dersinde işlenmemektedir. Bir formülatör bu yöntemi hiç görmemişse, yeni bir ürün için bunu önerme olasılığı düşüktür. Sektörden bazı sesler, bu konunun daha geniş kitlelere ulaşması için üniversitelerde ve meslek kuruluşlarında daha fazla uygulamalı eğitim programı düzenlenmesi çağrısında bulunmuştur.

Bunun bir kısmı muhtemelen sadece ihtiyatlı olmaktan kaynaklanıyor. İlaç sektörü muhafazakar bir sektördür. Bir süreç işe yaradığında, daha iyi bir seçenek olsa bile insanlar o süreci sürdürür. Bu zihniyet yavaş yavaş değişiyor, ancak MADG’nin henüz yaygın olarak benimsenmesi için yeterince hızlı bir değişim gerçekleşmemiştir.

MADG’nin Büyümesini Ne Sağlayabilir?

Bu süreci ilerletmeye yardımcı olacak birkaç unsur vardır. Çok işlevli yardımcı maddeler bunlardan biridir. Nem emici, parçalayıcı ve kuru bağlayıcı olarak aynı anda işlev gören tek bir bileşen düşünün. Bu, ekleme adımlarının sayısını azaltacak ve zaten basit olan süreci daha da basitleştirecektir. Grace gibi şirketler, nemi verimli bir şekilde emen mezoporöz silika yardımcı maddeleri geliştirmiş durumda; bu da doğru yönde atılmış bir adımdır.

Sürekli üretim, MADG’nin yaygınlaşabileceği bir başka alandır. Bu süreç kısadır, çok az sıvı kullanır ve ayrı bir kurutucuya ihtiyaç duymaz. Bu da onu, hız ve basitliğin en önemli unsurlar olduğu sürekli granülasyon hatları için doğal bir aday haline getirir.

MADG’ye özel olarak tasarlanmış daha gelişmiş PAT (proses analitik teknolojisi) araçları da faydalı olacaktır; her ne kadar bu süreç ıslak granülasyona kıyasla daha az değişken içerse de. Püskürtme aşamasında gerçek zamanlı nem izlemesi, süreci daha da sağlam hale getirebilir ve düzenleyici kurumlara başvurularda görmek istedikleri verileri sağlayabilir.

Denemek İsterseniz Birkaç Pratik İpucu

İyi bildiğiniz bir ilaçla başlayın. Islak granülasyonun zaten işe yaradığı, ancak çok uzun sürdüğü ya da kurutma aşamasında sorun çıkardığı bir formül seçin. Laboratuvar ölçeğinde yan yana bir test yapın. Çoğu kişi, MADG ile ıslak granülasyon arasında tablet kalitesinin ne kadar benzer olduğuna ve bunun işleme süresinin sadece bir kısmını gerektirdiğine şaşırır.

İlk partilerinizi küçük tutun. 2 litrelik bir yüksek kesme kuvvetli granülatör, erken aşamadaki geliştirme çalışmaları için fazlasıyla yeterlidir. Su seviyesini ve püskürtme oranını kesin olarak belirledikten sonra, daha sonra üretim ölçeğini büyütebilirsiniz.

Emme aşamasında nem içeriğini yakından takip edin. MCC ve silika ilave edildikten sonra yapılacak bir kurutma kaybı testi, granülasyonun gerçekten kuru olup olmadığını veya emici seviyelerini ayarlamanız gerekip gerekmediğini size gösterecektir. Islak granülasyon işleminde kurutma sonrasında hedeflediğiniz değere uygun bir nihai nem içeriği hedefleyin; bu değer genellikle 2%'nin altındadır.

Her şeyi belgelendirin. Püskürtme hızı, pervane hızı, su miktarı, katkı maddelerinin eklenme sırası, karıştırma süreleri. MADG, ıslak granülasyona kıyasla daha az değişken içerir; bu bir avantajdır. Ancak bu, her bir değişkenin sonuç üzerinde daha büyük bir etkiye sahip olduğu anlamına da gelir. Su miktarında meydana gelen küçük değişiklikler, granül boyutunuzu önemli ölçüde değiştirebilir.

Çözüm

MADG yeni bir teknoloji değildir. Göze çarpan bir şey de değildir. Ancak doğru formül kullanıldığında, üretim sürecinizden saatler kazandırır, enerji tasarrufu sağlar ve katı tabletlere preslenebilen granüller elde etmenizi sağlar. İlaç sektörü değişim konusunda yavaş hareket eder, ancak bu konudaki sayısal veriler artık daha fazla tartışmaya yer bırakmıyor.

Referanslar:

Nemle aktive olan kuru granülasyondan daha fazla verim alın.

SeDeM diyagramının yardımıyla mide içinde uzun süre kalabilen tabletlerin geliştirilmesi amacıyla nemle etkinleşen kuru granülasyon yönteminin incelenmesi.

İlaç Endüstrisinde Islak Granülasyon Süreci Kılavuzu.

Telif Hakkı Uyarısı:

Finetech Group'un önceden açık yazılı onayı olmadan bu web sitesindeki herhangi bir içeriği çoğaltamaz, değiştiremez, yayınlayamaz, görüntüleyemez, iletemez veya herhangi bir şekilde istismar edemezsiniz veya bu tür içeriği herhangi bir veritabanı oluşturmak için kullanamazsınız. İçeriği kullanma izni için lütfen iletişime geçin: info@pharmamachinecn.com

Yasal Uyarı:

Bu makalede yer alan bilgiler yalnızca genel bilgilendirme amaçlıdır. Şirket, herhangi bir bilginin doğruluğunu, güncelliğini veya eksiksizliğini garanti etmez ve Şirket, bu makalenin içeriğindeki hatalar veya eksiklikler için hiçbir sorumluluk kabul etmez.