Verständnis von OEB und OEL in pharmazeutischen Einrichtungen

In vielen Betrieben wissen die Teams, dass sie die Exposition kontrollieren müssen, aber sie sind sich in der Regel nicht sicher, welches Niveau tatsächlich wichtig ist oder welcher Zahl sie vertrauen sollten. Dadurch entstehen Lücken zwischen den SOPs und dem tatsächlichen Schutz der Arbeitnehmer.

An dieser Stelle werden OEB und OEL in pharmazeutischen Einrichtungen wichtig. Das eine dient der Risikoklassifizierung, das andere der Risikomessung. Das Problem ist jedoch, dass nicht jeder den Unterschied zwischen den beiden versteht.

Wenn Sie mit einem ähnlichen Problem zu kämpfen haben, ist dieser Blog für Sie geschrieben. In diesem Blog erklären wir, was OEB und OEL bedeuten, wie sie sich unterscheiden und warum beide für die Gestaltung sicherer Prozesse entscheidend sind.

Was ist OEB (Occupational Exposure Banding)?

Occupational Exposure Banding (OEB) ist eine Methode zur Gruppierung pharmazeutischer Verbindungen auf der Grundlage ihrer Gefährlichkeit für Menschen. Anstatt zu fragen, “Wie hoch ist der genaue Sicherheitsgrenzwert?” Die OEB stellt eine einfachere Frage: “Wie giftig ist dieses Material im Vergleich zu anderen?”

OEB wurden geschaffen, weil für neue Arzneimittel nicht genügend Daten vorliegen, um einen offiziellen Expositionsgrenzwert festzulegen. Das Warten auf vollständige toxikologische Daten kann das Risiko erhöhen. Die OEB lösen dieses Problem, indem sie Verbindungen in breite Bandbreiten einteilen, in der Regel von geringer bis sehr hoher Gefährdung.

Einfach ausgedrückt, ist die OEB ein Klassifizierungsinstrument und sagt nichts darüber aus, wie hoch die Exposition für neue Arzneimittel sein darf.

Was ist OEL (Occupational Exposure Limit)?

Ein OEL ist ein messbarer Grenzwert. Er legt die Höchstmenge eines Stoffes fest, der ein Arbeitnehmer über einen bestimmten Zeitraum, in der Regel einen 8-Stunden-Arbeitstag, in der Luft ausgesetzt sein kann. Wenn die Luftüberwachung eine Exposition unterhalb des OEL zeigt, gilt das Risiko als kontrolliert.

OELs werden anhand wissenschaftlicher toxikologischer Daten abgeleitet. Experten untersuchen, wie eine Substanz auf den Körper wirkt, wie viel Schaden sie anrichtet und wie die Exposition im Laufe der Zeit das Risiko erhöht. Anhand dieser Daten ermitteln sie dann sichere Ausgangswerte.

Sie werden in zwei Haupttypen unterteilt:

• Gesetzliche OELs: Diese werden von den Behörden festgelegt und gelten für alle Branchen.
• Interne OELs: Entwickelt von Unternehmen für Verbindungen, für die es keine offiziellen Grenzwerte gibt.

OEB vs. OEL: Der Unterschied, den die meisten Einrichtungen missverstehen

OEB hilft Ihnen zu entscheiden, wie vorsichtig Sie sein müssen. OEL hingegen hilft Ihnen zu beweisen, ob Sie sicher sind. Sie hängen zusammen, sind aber nicht austauschbar. Schauen wir uns also an, wie sich diese beiden Begriffe unterscheiden:

Das eine kann das andere nicht ersetzen, weil es unterschiedliche Fragen beantwortet. OEB kann Ihnen nicht sagen, ob Arbeitnehmer überexponiert sind. Ebenso kann OEL nicht dabei helfen, frühzeitige Eindämmungsstrategien zu wählen, wenn es diese noch nicht gibt.

Wie OEB und OEL in der Pharmazie zusammenarbeiten

Expositionskontrolle funktioniert am besten, wenn sie frühzeitig geplant und später überprüft wird. Dies ist genau die Art und Weise, wie OEB und OEL in der pharmazeutischen Industrie zusammenarbeiten sollen. Im Folgenden wird dargestellt, wie beide Konzepte in den verschiedenen Phasen der Anlagenplanung aufeinander abgestimmt werden.

1. Frühzeitige Handhabung von Mischungen

In der frühen Entwicklungsphase liegen oft nur begrenzte toxikologische Daten vor. In diesem Stadium ist es unpraktisch, auf einen formellen OEL zu warten, weshalb das OEB den Prozess leitet.

OEB hilft den Teams bei der Entscheidung, wie vorsichtig sie mit einem neuen Wirkstoff vom ersten Tag an umgehen sollen. Auf der Grundlage der verfügbaren Toxizitätsindikatoren wird der Wirkstoff in einen Bereich eingeordnet. Dieser Bereich gibt sofort Aufschluss über die grundlegenden Handhabungsregeln.

2. Auswahl der Eindämmungsstrategie

Sobald der OEB-Wert bekannt ist, dient er als Ausgangspunkt für die Auswahl einer Eindämmungsstrategie. Höhere OEB-Werte erfordern stärkere Kontrollen. Niedrigere OEB-Werte hingegen erlauben einfachere Lösungen.

In dieser Phase beeinflusst das OEB Entscheidungen wie:

• Offene Handhabung vs. geschlossene Systeme
• Einsatz von Isolatoren oder Downflow-Kabinen
• Erforderlich PSA-Stufe
• Reinigung und Abfallbehandlung

Sobald ein OEL verfügbar ist, wird anhand dieses Wertes überprüft, ob die gewählte Einschließung ausreichend ist. Außerdem werden die Ergebnisse der Luftüberwachung mit dem OEL verglichen. Bleibt die Exposition unter dem Grenzwert, wird die Einschließungsstrategie bestätigt; andernfalls wird sie nicht bestätigt.

3. Geräteeinteilung und Luftstromentscheidungen

Die Gestaltung von Anlagen und Luftströmen hängt stark von einer frühzeitigen Risikoklassifizierung ab. Die OEB hilft bei der Entscheidung, wo die Geräte platziert und wie die Bereiche getrennt werden sollten.

Höhere OEB-Prozesse werden in der Regel in kontrollierten Zonen mit Unterdruck, speziellen Lüftungssystemen und eingeschränktem Zugang durchgeführt. Alternativ können Tätigkeiten mit geringerer OEB in gemeinsam genutzten oder allgemeinen Bereichen erlaubt sein.

OEL unterstützt dann die Validierung der Luftströme. Durch die Messung der Luftkonzentration während des Betriebs können die Teams bestätigen, ob Druckkaskaden, Luftwechsel und Abluftsysteme wie vorgesehen funktionieren.

4. Skalierung vom Labor zur kommerziellen Produktion

Jedes Mal, wenn eine Anlage vergrößert wird, entstehen neue Expositionsrisiken. Größere Chargengrößen, höherer Durchsatz und längere Betriebszeiten erhöhen die potenzielle Exposition.

Hier sorgt die OEB für Konsistenz beim Scale-up. Sie stellt sicher, dass die Verbindung im Labor, in der Pilotphase und in der kommerziellen Phase mit der gleichen Risikobetrachtung behandelt wird. Hier sorgt OEL bei jedem Schritt für mehr Präzision, indem es die tatsächlichen Expositionswerte bei Prozessänderungen validiert.

Wie werden OEBs in der Praxis zugewiesen?

Die OEB-Zuweisung ist ein strukturierter Entscheidungsprozess. Er folgt klaren Schritten, auch wenn er nicht mit einer einzigen Zahl endet.

1. Sammlung verfügbarer toxikologischer Daten

Der erste Schritt besteht darin, alle verfügbaren toxikologischen Informationen über die Verbindung zu sammeln. Dazu können gehören:

• Daten zur akuten Toxizität (kurzfristige Schäden).
• Studien mit wiederholter Verabreichung.
• Auswirkungen auf die Zielorgane.
• Potenzdaten.
• Reproduktions- oder genetische Toxizitätssignale.

Selbst partielle Daten reichen für den Anfang aus. Das OEB verlangt keine vollständigen toxikologischen Berichte.

2. Identifizieren einer Referenzdosis oder eines Potenzindikators

Experten suchen nach einem Bezugspunkt, wie zum Beispiel:

• NOAEL (No Observed Adverse Effect Level).
• LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level).
• Pharmakologische Potenz (mg- oder µg-Wirkungsgrad).

So ist beispielsweise eine Substanz, die bei 1 mg/kg/Tag Wirkung zeigt, weitaus wirksamer als eine, die bei 100 mg/kg/Tag Wirkung zeigt.

3. Vergleich mit bekannten Verbindungen

Sind die Daten begrenzt, wird der Wirkstoff mit ähnlichen, bereits in der Pharmazie verwendeten Molekülen verglichen.

• Ähnliche Struktur → Ähnliche Toxizität.
• Dieselbe Medikamentenklasse → Ähnliches Expositionsrisiko.

Dieser Vergleich ist in der frühen Entwicklungsphase üblich und in der Branche voll akzeptiert.

4. Zuweisen des OEB-Bereichs

Nach den Schritten eins bis drei wird die Verbindung in ein Belichtungsband gelegt.

Eine typische Beispielstruktur:

*Anmerkung: Dies sind nur Spannen, keine Grenzen.

5. Verknüpfung von OEB mit Kontrollentscheidungen

Jede OEB ist direkt den technischen und Handhabungskontrollen zugeordnet, einschließlich der Art des Containments, der PSA-Stufe, des Raumdrucks und der Segregation. Dies ist einer der Hauptgründe, warum die OEB eingesetzt wird, bevor es die OEL überhaupt gibt.

Wie werden OELs berechnet und validiert?

Im Gegensatz zu OEB endet OEL immer mit einer Zahl. Diese Zahl muss in der Luft messbar sein. So werden die OELs berechnet und validiert:

1. Identifizierung des kritischen toxikologischen Endpunkts

Die Berechnung des OEL beginnt mit der Ermittlung der empfindlichsten schädlichen Wirkung. Dabei kann es sich um Lebertoxizität, Lungenreizung, Reproduktionsschäden und systemische Toxizität handeln.

Aus den Studien ermitteln die Wissenschaftler NOAEL oder LOAEL. Zum Beispiel, NOAEL = 5 mg/kg/Tag.

2. Dosis in Humanäquivalent umrechnen

Die Tierdosen werden anhand des Körpergewichts und der Expositionsannahmen auf die Relevanz für den Menschen umgerechnet. In diesem Schritt werden Anpassungen vorgenommen:

• Unterschiede zwischen den Arten.
• Dauer der Exposition.
• Absorptionsunterschiede.

Sie garantiert, dass die berechnete Zahl nicht nur für Tiere, sondern auch für Menschen schützend ist.

3. Anwendung von Unsicherheitsfaktoren (Sicherheitsfaktoren)

Sobald der toxikologische Ausgangspunkt ermittelt ist, kann er noch nicht direkt am Arbeitsplatz verwendet werden. Bevor er in einen Expositionsgrenzwert umgewandelt werden kann, muss der Wert angepasst werden, um reale Arbeitnehmer zu schützen. Dazu werden Sicherheitsfaktoren angewandt, darunter:

• 10x für Unterschiede zwischen Tier und Mensch.
• 10x für Unterschiede zwischen Menschen.

Diese werden miteinander multipliziert, um anhand der Formel eine sichere Dosis zu ermitteln:

Sichere Dosis = NOAEL (POD) / Sicherheitsfaktor insgesamt

Beispiel:

• NOAEL = 5 mg/kg/Tag.
• Sicherheitsfaktor insgesamt: 10 x 10 = 100.

Sichere Dosis = 5/100 = 0,05 mg/kg/Tag.

4. Dosis in Luftkonzentration umrechnen

Die sichere Dosis wird in eine Luftkonzentration umgerechnet, wobei Atemfrequenz und Arbeitstage zugrunde gelegt werden.

Eine vereinfachte Formel sieht konzeptionell wie folgt aus:

Sichere Luftkonzentration (mg/m³) = sichere Tagesdosis (mg/Tag) ÷ eingeatmete Luft pro Arbeitstag (m³/Tag).

Daraus ergibt sich der endgültige OEL-Wert, wie z.B.:

• 10 µg/m³
• 1 µg/m³
• 1 µg/m³

5. Validierung der OEL im Echtbetrieb

Einmal festgelegt, wird der OEL getestet, nicht angenommen. Validierung umfasst persönliche Luftprobenahmen, Bereichsüberwachung und aufgabenbezogene Expositionsstudien.

Die gemessenen Ergebnisse werden direkt mit dem OEL verglichen.

Wenn Exposition:

• Unterhalb von OEL → sind die Kontrollen wirksam.
• Oberhalb von OEL → sind Änderungen erforderlich.

FAQs

2. Wie wirken sich OELs auf die Gestaltung einer pharmazeutischen Einrichtung aus?

Anlagen, in denen Verbindungen mit niedrigem OEL-Wert gehandhabt werden, müssen fortschrittliche HVAC-Systeme, Luftschleusen und Druckunterschiede integrieren, um eine Kreuzkontamination zu verhindern. Bei diesen Konzepten wird häufig der primären Eindämmung an der Quelle, wie z. B. Isolatoren oder Zugangsbeschränkungssysteme (RABS), Vorrang vor sekundären Maßnahmen auf Raumebene gegeben.

2. Kann ein OEB herabgestuft werden, sobald mehr Daten verfügbar sind?

Ja, wenn klinische Versuche oder weitere Toxizitätsstudien zeigen, dass ein Arzneimittel weniger gefährlich ist als ursprünglich angenommen, kann ein Wirkstoff von einem höheren Bereich wie OEB 4 in einen niedrigeren wie OEB 3 eingestuft werden. Diese Neueinstufung kann die Betriebskosten erheblich senken, da die Anforderungen an die Einschließung erleichtert werden.

3. Wie wird die Luftüberwachung zur Überprüfung der Einhaltung der OEL durchgeführt?

Industriehygieniker verwenden persönliche Luftprobenahmepumpen, die in den Atembereichen der Arbeitnehmer angebracht werden, um bei bestimmten Arbeiten Partikel auf Filtern zu sammeln. Diese Filter werden im Labor mittels HPLC oder LC-MS analysiert, um die genaue Menge des in der Luft vorhandenen pharmazeutischen Wirkstoffs (API) zu bestimmen.

4. Wer ist in einem Pharmaunternehmen für die Festlegung von OELs zuständig?

Bei der Festlegung dieser Grenzwerte arbeitet in der Regel ein multidisziplinäres Team aus Toxikologen, Industriehygienikern und Sicherheitsingenieuren zusammen. Sie müssen laufend neue klinische Daten überprüfen, um sicherzustellen, dass der OEL den aktuellsten Sicherheitsstand widerspiegelt.

Vom ersten Tag an auf das Expositionsrisiko vorbereiten

Die meisten Expositionsprobleme entstehen, wenn OEB und OEL in pharmazeutischen Einrichtungen bei Planungsentscheidungen nicht berücksichtigt werden. Diese Konzepte sollen die Gestaltung von Einrichtungen und die Auswahl von Geräten beeinflussen.

Aus diesem Grund können die Auslegung der Anlage, die Gestaltung der Luftströme und die Leistungsfähigkeit der Geräte nicht als zweitrangige Entscheidungen betrachtet werden.

Nun, auch wenn Finetech keine OEBs definiert oder OELs berechnet, müssen pharmazeutische Lösungen die um sie herum aufgebaute Expositionsstrategie unterstützen. Dazu gehören flexible Einschließungsoptionen und eine durchdachte Anlagenplanung zur Anpassung an veränderte Risikoprofile.

Kontaktieren Sie noch heute unsere Spezialisten. um die Planung der Einrichtung weiter zu besprechen!

Referenzen:

OEL / OEB.

Was sind OEB und OEL?

Eindämmung: Was ist der Unterschied zwischen OEB und OEL.

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