Стандартная операционная процедура (SOP) по контрактному производству фармацевтической продукции

Стандартная рабочая процедура контрактного производства в фармацевтической промышленности.

1.0 ЦЕЛЬ:

Описать порядок организации работ по контрактному производству на предприятии. Это касается как продукции, изготавливаемой для сторонних организаций, так и продукции, которую предприятие заказывает у сторонних организаций для собственных нужд. Цель состоит в том, чтобы на протяжении всего срока действия соглашения обеспечивать качество продукции, безопасность пациентов и соблюдение требований GMP.

2.0 ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ:

Настоящая процедура распространяется на все соглашения о контрактном производстве, стороной которых является данное предприятие. Она применяется независимо от того, выступает ли предприятие в качестве заказчика или подрядчика. В сферу ее действия входят партии продукции для клинических испытаний, коммерческая продукция и продукция, предназначенная для экспорта.

3.0 ОТВЕТСТВЕННОСТЬ:

Специалист по контрактному производству, менеджер по обеспечению качества и специалист по нормативным вопросам

4.0 ОТВЕТСТВЕННОСТЬ:

Руководитель отдела контроля качества и уполномоченное лицо (QP).

5.0 ПРОЦЕДУРА:

5.1 В основе любой сделки по контрактному производству лежат две роли. Заказчик — это сторона, владеющая продуктом и разрешением на его продажу. Исполнитель — это сторона, которая фактически производит продукт на собственном предприятии.

5.2 Обе роли предусматривают четкие обязанности в соответствии с GMP. Заказчик несет ответственность за продаваемый продукт, даже если его изготовил кто-то другой. Исполнитель обязан изготовить данный продукт в соответствии со стандартами, прописанными в договоре.

5.3 Каждое соглашение о контрактном производстве на данном предприятии оформляется двумя отдельными документами. Коммерческий договор регулирует вопросы цены, объема и поставки. Соглашение о качестве определяет все обязательства каждой из сторон в отношении качества.

5.4 Никакая продукция не может быть изготовлена, отгружена или выпущена в соответствии с условиями контракта до тех пор, пока оба документа не будут подписаны уполномоченным лицом (QP) с каждой стороны.

5.5 Проверка нового контрагента:

5.5.1 Каждый новый партнёр должен пройти процедуру проверки до подписания договора. Это правило действует в обоих направлениях: как в случае, когда сайт предоставляет работу, так и в случае, когда он её принимает.

5.5.2 Проверка охватывает следующие области:

5.5.2.1 Состояние соответствия требованиям GMP: действующая лицензия на производство и, при необходимости, действующий сертификат GMP, выданный соответствующим органом.

5.5.2.2 История аудитов: все нерешенные замечания регулирующих органов, история отзывов продукции и результаты проверок за последние три года.

5.5.2.3 Технические возможности: необходимое оборудование, соответствующий квалифицированный персонал и достаточные мощности для обеспечения запланированного объема работ.

5.5.2.4 Система качества: должна быть внедрена документированная система управления качеством, включающая механизмы контроля изменений, отклонений и мер по исправлению и предотвращению (CAPA).

5.5.2.5 Финансовое состояние: базовая проверка финансового положения с целью исключения партнеров, которым грозит банкротство в течение срока действия договора.

5.5.3 Перед подписанием любого договора проводится аудит на месте. В ходе аудита проверяются все перечисленные выше аспекты посредством непосредственного наблюдения, анализа документации и опроса персонала.

5.5.4 Отчет по результатам аудита поставщика направляется руководителю отдела контроля качества. Любые несоответствия, классифицированные как «серьезные» или «критические», должны быть устранены до подписания контракта.

5.5.5 Партнер, не прошедший этап проверки, получает отказ. Отчет по аудиту поставщика и причина отказа сохраняются в архиве для использования в будущем.

5.6 Соглашение о качестве:

5.6.1 Соглашение о качестве является основным документом, определяющим порядок управления качеством на обоих объектах. Оно дополняет коммерческий договор, но представляет собой самостоятельный документ.

5.6.2 Каждое соглашение о качестве должно охватывать, как минимум, следующие пункты:

5.6.2.1 Четкое распределение обязанностей между двумя сторонами, представленное в виде таблицы или матрицы ответственности.

5.6.2.2 Перечень продуктов, на которые распространяется действие соглашения, с указанием дозировок, размеров упаковок и рынков сбыта.

5.6.2.3 Правила внесения изменений в продукт, технологический процесс, производственную площадку или поставщика.

5.6.2.4 Порядок рассмотрения каждой из сторон отклонений, претензий, нежелательных явлений и отзывов продукции.

5.6.2.5 Правила выпуска партий с указанием имени уполномоченного лица, подписывающего документ об окончательном выпуске.

5.6.2.6 Права на проведение аудита, включая право Заказчика проводить аудит на объекте Исполнителя при условии уведомления за разумный срок.

5.6.2.7 Правила хранения проб: количество проб, условия хранения, срок хранения и ответственные лица.

5.6.2.8 Правила хранения документов: кто хранит какие документы и в течение какого срока.

5.6.3 Соглашение о качестве пересматривается отделами контроля качества обеих сторон не реже одного раза в два года. Поводом для пересмотра может также служить любое существенное изменение или любое действие регулирующих органов.

5.6.4 Все изменения в Соглашении о качестве проходят через систему контроля изменений. Перед вступлением изменения в силу обе стороны должны его утвердить.

5.7 Передача технологий:

5.7.1 Перед началом производства любой партии продукт должен быть передан Заказчиком Исполнителю. Этот процесс называется передачей технологий.

5.7.2 В рамках передачи права собственности Заказчик передает следующие документы:

5.7.2.1 Производственная документация по мастер-батчам.

5.7.2.2 Отчет об упаковке мастер-партии.

5.7.2.3 Технические характеристики продукции и методы аналитических испытаний.

5.7.2.4 Данные о стабильности продукта.

5.7.2.5 Отчеты о валидации процессов, подготовленные на исходном объекте.

5.7.2.6 Документы, подаваемые в регулирующие органы на рынках, где реализуется данная продукция.

5.7.3 Принимающая сторона разрабатывает локальный протокол передачи технологий. В протоколе перечислены все этапы, необходимые для ввода продукта в эксплуатацию на новом объекте.

5.7.4 Сначала формируется набор инженерных партий. Эти партии используются для подтверждения того, что процесс бесперебойно работает на оборудовании Заказчика.

5.7.5 После выпусков, изготовленных в рамках инженерных испытаний, выпускаются три последовательных валидационных партии в полном коммерческом масштабе. Каждая партия проходит полный комплекс испытаний на идентичность, содержание активного вещества, растворимость и наличие сопутствующих веществ.

5.7.6 Отчет о передаче технологий завершает процесс передачи. В отчете указывается, что продукт соответствует всем техническим требованиям на новом производственном объекте и готов к серийному производству.

5.8 Поставка материалов:

5.8.1 В соглашении о качестве указаны поставщики каждого вида сырья, упаковочных материалов и активного ингредиента. В большинстве случаев заказчик поставляет активный ингредиент, а подрядчик — остальные компоненты.

5.8.2 Любой поставщик действующего вещества должен быть одобрен Заказчиком. Исполнитель не вправе менять поставщика действующего вещества без подачи официального запроса на внесение изменений.

5.8.3 Материалы, поставляемые Заказчиком, сопровождаются сертификатом анализа для каждой партии. Исполнитель проводит идентификационные испытания при получении, но не повторяет полный комплекс испытаний на допуск к эксплуатации.

5.8.4 Материалы, закупаемые Принимающей стороной, подлежат полной процедуре приемки в соответствии со стандартной операционной процедурой. По каждой партии оформляется сертификат анализа.

5.8.5 О нехватке материала стороны уведомляют друг друга в течение 24 часов. Не допускается запуск партии, для завершения производства которой не хватает материала.

5.9 Серийное производство и контроль:

5.9.1 Каждая партия изготавливается в соответствии с типовой технологической инструкцией по производству партии, переданной в ходе передачи технологии. Сторона, принимающая обязательства по договору, не вправе вносить изменения в данную инструкцию без письменного согласия стороны, принимающей обязательства по договору.

5.9.2 В ходе производства заказчик может назначить представителя на производстве (PIP). Представитель на производстве наблюдает за изготовлением партии и утверждает выполнение ключевых этапов.

5.9.3 Проверки качества в процессе производства проводятся в соответствии с указаниями в основной спецификации. Любой результат, не соответствующий техническим требованиям, регистрируется как отклонение и доводится до сведения Заказчика в течение одного рабочего дня.

5.9.4 Документы по партии сначала проверяются отделом контроля качества у стороны, принимающей заказ. Затем полная копия подписанной документации по партии направляется в отдел контроля качества у стороны, размещающей заказ.

5.9.5 Из каждой партии отбираются пробы для проведения испытаний в целях контроля качества и для хранения. Порядок отбора проб определяется в Соглашении о качестве.

5.10 Выпуск партии:

5.10.1 Выпуск партии может представлять собой одноэтапный или двухэтапный процесс в зависимости от рынка.

5.10.2 В случае одноэтапного выпуска квалифицированное лицо на стороне заказчика выпускает партию на основании подписанной документации по партии и всех результатов испытаний. Такая модель широко распространена в случае простого контрактного производства.

5.10.3 В случае двухэтапного одобрения Принимающая сторона осуществляет техническое одобрение, а Дающая сторона — маркетинговое одобрение. Для отгрузки продукта на любой рынок необходимы подписи обеих сторон.

5.10.4 Партия не выпускается, если результаты какого-либо испытания выходят за пределы утвержденных технических условий. Результат, не соответствующий техническим условиям, является основанием для проведения расследования в соответствии со стандартной операционной процедурой (СОП) по отклонениям на предприятии.

5.10.5 Квалифицированное лицо ведет подписанный журнал решений о выпуске продукции. В этот журнал заносится каждое решение о выпуске, приостановке выпуска или отбраковке партии с указанием даты и причины.

5.11 Контроль изменений:

5.11.1 Любое изменение, влияющее на качество продукции на любом из производственных объектов, должно проходить через систему контроля изменений. Сюда относятся изменения, касающиеся рецептуры, технологического процесса, оборудования, производственных помещений, технических требований и поставщиков.

5.11.2 Сторона, предлагающая изменение, оформляет запрос на контроль изменений и направляет его другой стороне на рассмотрение. У другой стороны есть 30 дней на то, чтобы дать ответ: одобрить, отклонить или запросить дополнительную информацию.

5.11.3 Изменение не вступает в силу до тех пор, пока обе стороны не утвердят его. Молчаливое одобрение не распространяется на работы по контрактному производству.

5.11.4 Подача документов в регулирующие органы в связи с изменениями осуществляется стороной, указанной в Соглашении о качестве. В большинстве случаев это Заказчик, являющийся держателем разрешения на продажу.

5.11.5 В чрезвычайных случаях изменения могут вводиться в действие до получения письменного одобрения, но только при наличии устного согласия со стороны ответственного за обеспечение качества у другой стороны. Устное согласие должно быть подтверждено в письменной форме в течение 48 часов.

5.12 Отклонения и претензии:

5.12.1 О любом отклонении на объекте Принимающей стороны сообщается Задающей стороне в течение одного рабочего дня. В сообщении указывается, что произошло, какая продукция затронута и какие меры были приняты.

5.12.2 Расследование отклонений проводится совместно. Принимающая сторона возглавляет техническое расследование. Заказчик рассматривает и утверждает результаты расследования и план корректирующих и предупреждающих мер (CAPA).

5.12.3 О любой претензии, поступившей одной из сторон в отношении продукции, изготовленной по контракту, другая сторона должна быть проинформирована в течение 24 часов. Расследование претензии проводится в соответствии со стандартной операционной процедурой (СОП) по рассмотрению претензий.

5.12.4 Получение жалобы, указывающей на проблему безопасности продукта, приводит к запуску процедуры отзыва продукта с рынка. Заказчик берет на себя руководство любыми действиями на рынке, поскольку именно он является обладателем разрешения на продажу.

5.12.5 Каждая сторона информирует другую сторону о результатах рассмотрения каждого случая отклонения и каждой претензии. Отчет помещается в папку «Качество по договору» для каждого продукта.

5.13 Периодические проверки и аудиты:

5.13.1 Заказчик проводит аудит объекта Подрядчика не реже одного раза в два года. В случае каких-либо существенных отклонений или выявленных нарушений нормативных требований может быть назначен целевой аудит с более коротким сроком уведомления.

5.13.2 Результаты аудита классифицируются как критические, значительные или незначительные. Принимающая сторона договора в течение 30 дней с момента получения отчета по результатам аудита представляет план корректирующих и предупреждающих мер (CAPA).

5.13.3 Каждые 12 месяцев для каждого продукта, выпускаемого по контракту, составляется отчет об оценке качества продукции. В отчете рассматриваются выход по партиям, отклонения, претензии, данные о стабильности и история изменений.

5.13.4 Отчет об оценке качества продукции передается обеим сторонам и подписывается лицом, ответственным за качество (QP), с каждой стороны. Любая неблагоприятная тенденция включается в повестку дня следующего совместного совещания по вопросам качества.

5.13.5 Совместное совещание по вопросам качества проводится между двумя сторонами не реже одного раза в квартал. Совещание созывает и ведет протокол сотрудник, ответственный за контрактное производство. В ходе совещания рассматриваются не устраненные отклонения, не завершенные меры по коррекции и предотвращению (CAPA) и любые предстоящие изменения.

5.14 Расторжение договора:

5.14.1 Соглашение о контрактном производстве расторгается по одной из нескольких причин. Типичными причинами являются истечение срока действия, взаимное соглашение, прекращение производства продукции, утрата статуса соответствия требованиям GMP или серьезное нарушение Соглашения о качестве.

5.14.2 План завершения работ составляется, по возможности, не позднее чем за 180 дней до фактической даты завершения. План охватывает проведение заключительных партийных прогонов, хранение образцов, архивирование документации и утилизацию материалов.

5.14.3 Любые материалы, принадлежащие Заказчику, возвращаются или уничтожаются в соответствии с инструкциями, изложенными в плане прекращения договора. По каждой отправке обратно оформляется акт о возврате материалов.

5.14.4 Контрольные образцы и документация по партиям хранятся у Принимающей стороны в течение всего срока хранения даже после окончания срока действия договора. Это требуется в соответствии с GMP независимо от характера деловых отношений.

5.14.5 Ответственное лицо по качеству (QP) с каждой стороны ставит окончательную отметку, подтверждающую, что все нерешенные вопросы урегулированы и досье готово к помещению в долгосрочный архив. Эта отметка помещается в досье по качеству контракта.

5.15 ЗАПИСИ:

5.15.1 Соглашение о качестве.

5.15.2 Отчет по результатам аудита поставщика.

5.15.3 Протокол о передаче технологий.

5.15.4 Отчет о передаче технологий.

5.15.5 Журнал решений о выпуске.

5.15.6 Заявка на внесение изменений.

5.15.7 Файл качества контракта.

5.15.8 Анализ качества продукции.

5.15.9 Отчет о возврате материалов.

6.0 СОКРАЩЕНИЯ:

6.1 SOP: Стандартная процедура выполнения работ.

6.2 Контроль качества: Гарантия качества.

6.3 QP: Квалифицированное лицо.

6.4 GMP: Надлежащая производственная практика.

6.5 CAPA: Корректирующие и предупреждающие меры.

6.6 PIP: Сотрудник на заводе.