Standardverfahren für die Auftragsfertigung in der pharmazeutischen Industrie

Standardverfahren für die Auftragsfertigung in der pharmazeutischen Industrie.

1.0 ZIEL:

Darstellung der Abläufe bei der Auftragsfertigung am Standort. Dies umfasst sowohl Produkte, die für einen externen Auftraggeber hergestellt werden, als auch Produkte, die der Standort im eigenen Auftrag von einem externen Auftragnehmer herstellen lässt. Ziel ist es, die Produktqualität, die Patientensicherheit und die Einhaltung der GMP-Vorschriften während der gesamten Dauer der Vereinbarung zu gewährleisten.

2.0 GELTUNGSBEREICH:

Diese Verfahrensanweisung gilt für alle Auftragsfertigungsvereinbarungen, an denen der Standort beteiligt ist. Sie findet Anwendung unabhängig davon, ob der Standort als Auftraggeber oder als Auftragnehmer auftritt. Chargen für klinische Studien, kommerzielle Produkte und Produkte für den Export fallen ebenfalls in den Geltungsbereich.

3.0 VERANTWORTUNG:

Beauftragter für Auftragsfertigung, Leiter der Qualitätssicherung und Beauftragter für Zulassungsangelegenheiten

4.0 VERANTWORTLICHKEIT:

Leiter der Qualitätssicherung und qualifizierte Person (QP).

5.0 VERFAHREN:

5.1 Im Mittelpunkt jedes Auftragsfertigungsvertrags stehen zwei Rollen. Der Auftraggeber ist die Partei, die Eigentümer des Produkts und der Marktzulassung ist. Der Auftragnehmer ist die Partei, die das Produkt tatsächlich an ihrem eigenen Standort herstellt.

5.2 Beide Rollen sind im Rahmen der GMP mit klaren Pflichten verbunden. Der Auftraggeber bleibt für das verkaufte Produkt verantwortlich, auch wenn es von einem Dritten hergestellt wurde. Der Auftragnehmer muss dieses Produkt gemäß den in der Vereinbarung festgelegten Standards herstellen.

5.3 Jede Auftragsfertigungsvereinbarung an diesem Standort wird durch zwei separate Dokumente geregelt. Der kommerzielle Vertrag regelt Preis, Menge und Lieferung. Die Qualitätsvereinbarung regelt alle qualitätsbezogenen Pflichten jeder Partei.

5.4 Ein Produkt darf im Rahmen einer vertraglichen Vereinbarung erst dann hergestellt, versandt oder freigegeben werden, wenn beide Dokumente von den jeweils zuständigen qualifizierten Personen (QP) unterzeichnet wurden.

5.5 Überprüfung eines neuen Vertragspartners:

5.5.1 Jeder neue Partner muss vor Vertragsunterzeichnung ein Überprüfungsverfahren durchlaufen. Dies gilt in beide Richtungen, unabhängig davon, ob die Website Aufträge vergibt oder annimmt.

5.5.2 Die Sicherheitsüberprüfung umfasst folgende Bereiche:

5.5.2.1 GMP-Status: eine gültige Herstellungsgenehmigung und, falls erforderlich, ein gültiges GMP-Zertifikat der zuständigen Behörde.

5.5.2.2 Auditverlauf: alle noch offenen behördlichen Feststellungen, Rückruffälle sowie Inspektionsergebnisse der letzten drei Jahre.

5.5.2.3 Technische Kapazitäten: die richtige Ausrüstung, entsprechend geschultes Personal und ausreichende Kapazitäten, um das geplante Volumen zu bewältigen.

5.5.2.4 Qualitätssystem: Ein dokumentiertes Qualitätsmanagementsystem, in dem Änderungskontrolle, Abweichungsmanagement und Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA) vollständig implementiert sind.

5.5.2.5 Finanzielle Solidität: Eine grundlegende Finanzprüfung, um Partner auszuschließen, bei denen das Risiko besteht, dass sie während der Vertragslaufzeit in Zahlungsschwierigkeiten geraten.

5.5.3 Vor der Unterzeichnung eines Vertrags wird ein Audit vor Ort durchgeführt. Im Rahmen dieses Audits werden alle oben aufgeführten Bereiche durch direkte Beobachtung, Prüfung von Unterlagen und Befragung der Mitarbeiter überprüft.

5.5.4 Der Prüfbericht des Lieferanten wird an den Leiter der Qualitätssicherung weitergeleitet. Alle als „schwerwiegend“ oder „kritisch“ eingestuften Feststellungen müssen vor Vertragsunterzeichnung behoben werden.

5.5.5 Ein Partner, der die Überprüfung nicht besteht, wird abgelehnt. Der Lieferantenprüfungsbericht und der Ablehnungsgrund werden zur späteren Bezugnahme in den Akten aufbewahrt.

5.6 Qualitätsvereinbarung:

5.6.1 Die Qualitätsvereinbarung ist das zentrale Dokument, in dem festgelegt ist, wie das Qualitätsmanagement an beiden Standorten gestaltet wird. Sie ergänzt den Geschäftsvertrag, stellt jedoch ein eigenständiges Dokument dar.

5.6.2 Jede Qualitätsvereinbarung muss mindestens folgende Punkte abdecken:

5.6.2.1 Eine klare Aufgabenteilung zwischen den beiden Parteien, entweder in Form einer Tabelle oder einer Zuständigkeitsmatrix.

5.6.2.2 Die unter den Vertrag fallende Produktliste mit Wirkstärken, Packungsgrößen und Märkten.

5.6.2.3 Vorschriften für Änderungen am Produkt, am Prozess, am Standort oder am Lieferanten.

5.6.2.4 Wie Abweichungen, Reklamationen, unerwünschte Ereignisse und Rückrufe von den jeweiligen Parteien behandelt werden.

5.6.2.5 Regeln für die Chargenfreigabe unter Nennung der qualifizierten Person, die die endgültige Freigabe unterzeichnet.

5.6.2.6 Prüfungsrechte, einschließlich des Rechts des Auftraggebers, den Standort des Auftragnehmers nach angemessener Vorankündigung zu prüfen.

5.6.2.7 Vorschriften zur Probenaufbewahrung: Wie viele Proben, unter welchen Bedingungen, wie lange und wer bewahrt sie auf?.

5.6.2.8 Vorschriften zur Aufbewahrung von Unterlagen: Wer bewahrt welche Unterlagen auf und wie lange?.

5.6.3 Die Qualitätsvereinbarung wird von den Qualitätssicherungsabteilungen beider Seiten mindestens alle zwei Jahre überprüft. Eine Überprüfung kann auch durch wesentliche Änderungen oder behördliche Maßnahmen ausgelöst werden.

5.6.4 Alle Änderungen an der Qualitätsvereinbarung durchlaufen das Änderungskontrollsystem. Beide Parteien müssen einer Änderung zustimmen, bevor diese in Kraft tritt.

5.7 Technologietransfer:

5.7.1 Bevor eine Charge hergestellt wird, muss das Produkt vom Auftraggeber an den Auftragnehmer übergeben werden. Dies wird als Technologietransfer bezeichnet.

5.7.2 Der Auftraggeber händigt im Rahmen der Übergabe folgende Unterlagen aus:

5.7.2.1 Herstellungsprotokoll für Masterbatches.

5.7.2.2 Verpackungsprotokoll für Masterbatches.

5.7.2.3 Produktspezifikationen und analytische Prüfverfahren.

5.7.2.4 Stabilitätsdaten für das Produkt.

5.7.2.5 Prozessvalidierungsberichte vom ursprünglichen Standort.

5.7.2.6 Behördliche Anmeldungen in den Märkten, in denen das Produkt verkauft wird.

5.7.3 Der Vertragsnehmer erstellt ein lokales Technologietransferprotokoll. Das Protokoll listet alle Schritte auf, die erforderlich sind, um das Produkt am neuen Standort in Betrieb zu nehmen.

5.7.4 Zunächst wird eine Reihe von Testchargen hergestellt. Anhand dieser Chargen wird nachgewiesen, dass der Prozess auf den Anlagen des Vertragsempfängers fehlerfrei funktioniert.

5.7.5 Nach den Entwicklungschargen werden drei aufeinanderfolgende Validierungschargen im vollen kommerziellen Maßstab hergestellt. Jede Charge durchläuft eine vollständige Testreihe zur Identitätsprüfung, Gehaltsbestimmung, Auflösung und zur Untersuchung von Begleitstoffen.

5.7.6 Mit einem Technologietransferbericht wird der Transfer abgeschlossen. In dem Bericht wird bestätigt, dass das Produkt am neuen Standort alle Spezifikationen erfüllt und für die kommerzielle Fertigung bereit ist.

5.8 Materialversorgung:

5.8.1 In der Qualitätsvereinbarung ist festgelegt, wer die einzelnen Rohstoffe, Verpackungsmaterialien und Wirkstoffe liefert. In den meisten Fällen liefert der Auftraggeber den Wirkstoff, während der Auftragnehmer die übrigen Materialien beschafft.

5.8.2 Jeder Lieferant von Wirkstoffen muss vom Auftraggeber genehmigt werden. Der Auftragnehmer darf den Wirkstofflieferanten nicht ohne einen formellen Änderungsantrag wechseln.

5.8.3 Die vom Auftraggeber gelieferten Materialien werden mit einem Analysezertifikat für jede Charge geliefert. Der Auftragnehmer führt bei Erhalt Identitätsprüfungen durch, wiederholt jedoch nicht die vollständigen Freigabeprüfungen.

5.8.4 Die vom Vertragsnehmer beschafften Materialien unterliegen der vollständigen Standardarbeitsanweisung für den Wareneingang. Für jede Charge wird ein Analysezertifikat hinterlegt.

5.8.5 Ein Materialmangel wird innerhalb von 24 Stunden zwischen den beiden Parteien gemeldet. Es wird keine Charge gestartet, für deren Fertigstellung nicht genügend Material vorhanden ist.

5.9 Chargenfertigung und Überwachung:

5.9.1 Jede Charge wird gemäß der Master-Batch-Herstellungsanweisung hergestellt, die im Rahmen des Technologietransfers übergeben wurde. Der Auftragsempfänger darf die Anweisung nicht ohne schriftliche Genehmigung des Auftraggebers ändern.

5.9.2 Der Auftraggeber kann während der Produktion einen Werksbeauftragten (PIP) entsenden. Der PIP überwacht die Herstellung der Charge und gibt die wichtigsten Arbeitsschritte frei.

5.9.3 Die Qualitätskontrollen während des Prozesses werden gemäß den Angaben im Stammdatensatz durchgeführt. Jedes Ergebnis, das außerhalb der Spezifikationen liegt, wird als Abweichung protokolliert und dem Auftraggeber innerhalb eines Arbeitstages gemeldet.

5.9.4 Die Chargendokumente werden zunächst von der Qualitätssicherung des Auftragsempfängers geprüft. Anschließend wird eine vollständige Kopie des unterzeichneten Chargenprotokolls an die Qualitätssicherung des Auftraggebers weitergeleitet.

5.9.5 Aus jeder Charge werden Proben für Qualitätskontrollprüfungen und zur Aufbewahrung entnommen. Der Probenahmeplan ist in der Qualitätsvereinbarung festgelegt.

5.10 Chargenfreigabe:

5.10.1 Die Chargenfreigabe kann je nach Markt in einem einzigen Schritt oder in zwei Schritten erfolgen.

5.10.2 Bei einer Freigabe in einem einzigen Schritt gibt die qualifizierte Person beim Auftragsempfänger die Charge auf der Grundlage des unterzeichneten Chargenprotokolls und aller Prüfergebnisse frei. Dieses Modell ist bei der einfachen Lohnfertigung üblich.

5.10.3 Bei einer zweistufigen Freigabe erteilt der Vertragsempfänger eine technische Freigabe und der Vertragspartner eine Marketingfreigabe. Beide Unterschriften sind erforderlich, bevor das Produkt auf einen beliebigen Markt ausgeliefert werden kann.

5.10.4 Eine Charge wird nicht freigegeben, wenn auch nur eine Prüfung außerhalb der genehmigten Spezifikation liegt. Ein Ergebnis außerhalb der Spezifikation löst eine Untersuchung gemäß der Standardarbeitsanweisung für Abweichungen am Standort aus.

5.10.5 Die qualifizierte Person führt ein unterzeichnetes Protokoll über Freigabeentscheidungen. Jede Entscheidung über die Freigabe, Zurückhaltung oder Zurückweisung einer Charge wird mit Datum und Begründung in dieses Protokoll eingetragen.

5.11 Änderungskontrolle:

5.11.1 Jede Änderung, die sich auf die Produktqualität an einem der beiden Standorte auswirkt, muss das Änderungskontrollsystem durchlaufen. Dazu gehören Änderungen an Rezeptur, Verfahren, Ausrüstung, Anlagen, Spezifikationen und Lieferanten.

5.11.2 Die Partei, die eine Änderung vorschlägt, erstellt einen Änderungsantrag und leitet diesen zur Prüfung an die andere Partei weiter. Die andere Partei hat 30 Tage Zeit, um zu antworten und den Antrag zu genehmigen, abzulehnen oder weitere Informationen anzufordern.

5.11.3 Eine Änderung wird erst dann umgesetzt, wenn beide Parteien ihr zugestimmt haben. Eine stillschweigende Zustimmung gilt nicht für Auftragsfertigungsarbeiten.

5.11.4 Die Einreichung von Änderungsanträgen bei den Aufsichtsbehörden erfolgt durch die in der Qualitätsvereinbarung benannte Partei. In den meisten Fällen ist dies der Auftraggeber als Inhaber der Zulassung.

5.11.5 Notfalländerungen können vor der schriftlichen Genehmigung umgesetzt werden, jedoch nur mit mündlicher Zustimmung des QA-Ansprechpartners der anderen Partei. Der mündlichen Zustimmung muss innerhalb von 48 Stunden eine schriftliche Bestätigung folgen.

5.12 Abweichungen und Reklamationen:

5.12.1 Eine Abweichung am Standort des Auftragsempfängers wird dem Auftraggeber innerhalb eines Arbeitstages gemeldet. Die Meldung enthält Angaben dazu, was geschehen ist, welches Produkt betroffen ist und welche Maßnahmen ergriffen wurden.

5.12.2 Eine Untersuchung der Abweichung wird gemeinsam durchgeführt. Der Auftragsempfänger leitet die technische Untersuchung. Der Auftraggeber prüft und genehmigt die Ergebnisse sowie den CAPA-Plan.

5.12.3 Eine bei einer der beiden Parteien eingegangene Reklamation bezüglich eines im Auftrag hergestellten Produkts wird der anderen Partei innerhalb von 24 Stunden mitgeteilt. Die Untersuchung der Reklamation erfolgt gemäß der üblichen Standardarbeitsanweisung (SOP) zur Reklamationsbearbeitung.

5.12.4 Eine Beschwerde, die auf ein Produktsicherheitsproblem hinweist, löst das Rückrufverfahren des Standorts aus. Der Auftraggeber übernimmt die Federführung bei allen Marktmaßnahmen, da er Inhaber der Zulassung ist.

5.12.5 Jede Partei informiert die andere Partei über das Ergebnis jeder Abweichung und jeder Reklamation. Der Bericht wird in der vertragsbezogenen Qualitätsakte für jedes Produkt abgelegt.

5.13 Regelmäßige Überprüfung und Audits:

5.13.1 Der Auftraggeber führt mindestens einmal alle zwei Jahre ein Audit am Standort des Auftragnehmers durch. Nach einer größeren Abweichung oder einem behördlichen Feststellungsbericht kann kurzfristig ein gezieltes Audit anberaumt werden.

5.13.2 Die Ergebnisse der Prüfung werden als kritisch, schwerwiegend oder geringfügig eingestuft. Der Vertragsnehmer legt innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt des Prüfungsberichts einen CAPA-Plan vor.

5.13.3 Für jedes Vertragsprodukt wird alle 12 Monate eine Produktqualitätsüberprüfung erstellt. Die Überprüfung umfasst Chargenausbeuten, Abweichungen, Reklamationen, Stabilitätsdaten und die Änderungshistorie.

5.13.4 Der Bericht zur Produktqualitätsprüfung wird beiden Parteien vorgelegt und von den jeweils zuständigen Qualitätsbeauftragten unterzeichnet. Etwaige negative Trends werden auf die Tagesordnung der nächsten gemeinsamen Qualitätssitzung gesetzt.

5.13.5 Mindestens einmal pro Quartal findet eine gemeinsame Qualitätsbesprechung zwischen den beiden Parteien statt. Der Vertragsfertigungsbeauftragte beruft die Besprechung ein und führt das Protokoll. Bei der Besprechung werden offene Abweichungen, offene CAPAs und anstehende Änderungen besprochen.

5.14 Beendigung des Vertrags:

5.14.1 Eine Auftragsfertigungsvereinbarung endet aus einem von mehreren Gründen. Typische Auslöser sind das reguläre Auslaufen der Vereinbarung, eine einvernehmliche Aufhebung, die Einstellung der Produktion, der Verlust des GMP-Status oder ein schwerwiegender Verstoß gegen die Qualitätsvereinbarung.

5.14.2 Soweit möglich, wird mindestens 180 Tage vor dem tatsächlichen Endtermin ein Abschlussplan erstellt. Der Plan umfasst die letzten Chargenläufe, die Aufbewahrung von Proben, die Archivierung von Unterlagen und die Entsorgung von Materialien.

5.14.3 Sämtliches Material, das dem Auftraggeber gehört, wird gemäß den Anweisungen im Abwicklungsplan zurückgegeben oder vernichtet. Für jede Rücksendung wird ein Materialrückgabeprotokoll angelegt.

5.14.4 Aufbewahrte Proben und Chargenunterlagen verbleiben während der gesamten Aufbewahrungsfrist beim Auftragsempfänger, auch nach Beendigung des Vertrags. Dies ist gemäß GMP vorgeschrieben, unabhängig von der Art der Geschäftsbeziehung.

5.14.5 Der Qualitätsbeauftragte (QP) beider Seiten erteilt eine abschließende Freigabe, um zu bestätigen, dass alle offenen Punkte geklärt sind und die Akte für die Langzeitarchivierung bereit ist. Diese Freigabe wird in der Vertragsqualitätsakte abgelegt.

5.15 AUFZEICHNUNGEN:

5.15.1 Qualitätsvereinbarung.

5.15.2 Prüfbericht des Lieferanten.

5.15.3 Protokoll zum Technologietransfer.

5.15.4 Bericht über den Technologietransfer.

5.15.5 Protokoll der Freigabeentscheidungen.

5.15.6 Antrag auf Änderungskontrolle.

5.15.7 Vertragsqualitätsdatei.

5.15.8 Überprüfung der Produktqualität.

5.15.9 Materialrückgabeprotokoll.

6.0 ABKÜRZUNGEN:

6.1 Standardarbeitsanweisung: Standardarbeitsanweisung.

6.2 Qualitätssicherung: Qualitätssicherung.

6.3 QP: Qualifizierte Person.

6.4 GMP: Gute Herstellungspraxis.

6.5 CAPA: Korrekturmaßnahmen und Vorbeugungsmaßnahmen.

6.6 PIP: Person im Werk.