Granulación en seco activada por humedad

La granulación en húmedo ha sido el método habitual para la fabricación de comprimidos desde que la mayoría de nosotros tenemos memoria. Se mezcla el polvo con un aglutinante líquido, se amasa hasta formar una masa húmeda, se seca el conjunto en un horno y, a continuación, se tritura hasta obtener el tamaño deseado. Funciona, pero lleva mucho tiempo, consume mucha energía y es difícil conseguir el mismo resultado dos veces seguidas.

La granulación en seco prescinde del líquido, pero conlleva sus propios problemas. La compactación con rodillos maltrata el polvo y, a menudo, produce una mezcla de partículas finas y trozos que no se compactan bien para formar comprimidos.

En algún punto entre estas dos realidades se encuentra un proceso denominado «granulación en seco activada por humedad» (MADG, por sus siglas en inglés). Fue descrito por primera vez en 1987 por Ullah y sus colegas y, a pesar de tener más de 30 años, la mayoría de las empresas farmacéuticas aún no lo han adoptado. Lo cual es extraño, porque, en teoría, resuelve muchos de los problemas que hacen que la granulación en húmedo resulte tan frustrante.

Entonces, ¿qué es exactamente MADG?

Piensa en ello como una granulación en húmedo con el volumen muy reducido. En lugar de remojar el polvo con entre 20 y 50% de agua en peso (lo habitual en la granulación en húmedo), el MADG utiliza solo entre 1 y 4%. Esa pequeña cantidad de agua es suficiente para que el aglutinante resulte pegajoso y una las partículas finas formando pequeños gránulos. Pero no es tanta agua como para que tengas que poner en marcha una secadora después.

Y ahí está precisamente la clave. No hay que secarlo. Tampoco hay que molerlo, ya que los gránulos quedan lo suficientemente pequeños como para utilizarlos tal cual. Todo el proceso se lleva a cabo en una sola mezcladora de alto cizallamiento en unos 10 o 15 minutos.

Las dos etapas

El proceso MADG se divide en dos fases distintas. Ambas tienen lugar en el mismo equipo, una tras otra.

La primera etapa es la aglomeración. Se introduce la sustancia farmacológica junto con el excipiente y un aglutinante seco en el granulador. El PVP K-12 y el HPC son opciones habituales como aglutinantes. Se mezclan todos los componentes hasta obtener una mezcla homogénea. A continuación, mientras el impulsor sigue girando, se pulveriza una pequeña cantidad de agua sobre el polvo. Las gotitas humedecen el aglutinante lo justo para que se vuelva pegajoso. Las partículas chocan entre sí y se unen. El resultado son pequeños aglomerados, más o menos esféricos, de un tamaño comprendido entre 150 y 500 micras. Esta parte de la fórmula suele representar entre el 50 y el 80% del peso total del lote.

La segunda fase consiste en la absorción y distribución de la humedad. Los gránulos de la primera etapa aún conservan algo de humedad residual en la superficie. Para solucionarlo, se añaden excipientes que absorben la humedad mientras la mezcladora sigue en funcionamiento. La celulosa microcristalina se añade primero y absorbe la mayor parte del agua. A continuación se añade el dióxido de silicio coloidal, que absorbe lo que queda. Para cuando ambos se han mezclado, la granulación está seca y es fluida, sin haber pasado por ningún horno. A continuación, se añade el desintegrante, se mezcla, se añade el lubricante, se vuelve a mezclar y ya está todo listo para la comprimación.

¿Para qué molestarse? Una rápida comparación

Fíjate un momento en la columna del medio. La granulación en seco evita el uso de agua y calor, lo cual está muy bien. Pero la compactación con rodillos tritura el polvo con tanta fuerza que el material pierde su capacidad para comprimirse y formar comprimidos resistentes. El resultado son comprimidos blandos y quebradizos. El proceso MADG evita ese problema porque une las partículas suavemente con una fina película de aglutinante húmedo, en lugar de hacerlo con fuerza bruta.

El orden en el que añades las cosas sí que importa

Una cosa que suele sorprender a la gente con el proceso MADG es lo sensible que es a la secuencia en la que se añaden los ingredientes. En la granulación en húmedo, el orden es bastante flexible. En el proceso MADG, no lo es.

A continuación se explica cómo se ejecuta un lote típico de MADG:

1. Introduce la API, el relleno y el aglutinante seco en el granulador. Mezcla hasta obtener una mezcla homogénea.
2. Pulveriza 1–4% de agua sobre la mezcla mientras el impulsor está en marcha. De este modo se forman los aglomerados húmedos.
3. Añade celulosa microcristalina (MCC) mientras continúa la mezcla. La MCC absorbe la mayor parte de la humedad superficial.
4. Añade dióxido de silicio coloidal. Este absorbe cualquier resto de humedad que el MCC no haya eliminado.
5. Añade el desintegrante y mézclalo.
6. Añade el lubricante (normalmente estearato de magnesio) y mézclalo brevemente.
7. Comprimir en comprimidos.

Si intercambias los pasos 3 y 4, es posible que la granulación resulte aún demasiado húmeda. Si prescindes por completo del dióxido de silicio, es posible que la mezcla no fluya lo suficientemente bien como para introducirla en la prensa. Son pequeños detalles que pueden determinar el éxito o el fracaso del proceso.

Donde MADG realmente destaca

Este proceso demuestra su utilidad en las fórmulas con alta concentración de principio activo. Cuando el principio activo representa el 70% o más del peso del comprimido, la granulación en húmedo se complica mucho. Se está vertiendo una gran cantidad de agua sobre una enorme pila de principio activo y, a continuación, se intenta secarlo todo de manera uniforme. Tarda una eternidad y las probabilidades de que quede demasiado húmedo o insuficientemente seco aumentan rápidamente.

El proceso MADG gestiona bien las cargas elevadas de fármaco debido a que el agua es muy limitada. Diversos estudios han demostrado que funciona con clorhidrato de metformina, paracetamol y ascorbato ferroso en dosis elevadas. Estos tres fármacos plantean dificultades a los procesos de granulación tradicionales debido a su volumen y a sus problemas de fluidez.

Los principios activos hidrofóbicos son otro punto clave. En la granulación húmeda, un principio activo que no se humedece adecuadamente te da problemas durante todo el proceso. Gránulos irregulares, distribución desigual del contenido, comprimidos frágiles. En el proceso MADG, el agua actúa sobre el aglutinante, no sobre el fármaco. El aglutinante se vuelve pegajoso y se encarga del trabajo pesado. El fármaco simplemente se deja llevar.

Los compuestos sensibles al calor completan la lista. Al no haber horno de secado, no hay estrés térmico por encima de la temperatura ambiente. Si tu principio activo (API) empieza a degradarse a 40 o 50 °C, el MADG te permite evitar ese riesgo desde el principio.

También hay un aspecto económico del que no se habla lo suficiente. Se utiliza un solo equipo en lugar de tres. No hay que poner en marcha la secadora, ni limpiar el molino, ni realizar pasos de transferencia entre recipientes. Para una CDMO que tiene que hacer malabarismos con plazos ajustados en múltiples productos, ese tipo de rapidez es fundamental.

¿Qué puede salir mal?

El proceso MADG es más sencillo que la granulación en húmedo, pero no es infalible. Hay algunos aspectos que suelen plantear dificultades a los usuarios.

El factor más importante es la cantidad de agua que se añade. Si se añade muy poca, el aglutinante nunca llega a volverse pegajoso. El resultado es un polvo suelto que tiene el aspecto y el comportamiento de una mezcla directa, no de una verdadera granulación. Si se añade demasiada, se forman grumos húmedos que el MCC y la sílice no pueden absorber. En ese momento, se necesita un secador, y todas las ventajas del proceso se van al traste.

El tamaño de las gotas de agua también es más importante de lo que podrías pensar. Las gotas grandes que salen de una boquilla rudimentaria crean zonas húmedas en el polvo, en lugar de una humedad uniforme en todo el lote. La fina niebla que sale de una buena boquilla pulverizadora distribuye el agua de manera que el aglutinante se active al mismo ritmo en todas partes. Yo no intentaría este proceso sin un equipo de pulverización adecuado. Verter agua desde un vaso de precipitados es buscar problemas.

Luego está la elección del aglutinante. El PVP K-12 y el HPC son las opciones más seguras según lo publicado. La maltodextrina DE16 también aparece en las investigaciones. Sea cual sea el que utilices, debe pasar de ser un polvo seco a una superficie pegajosa con tan solo entre 1 y 4% de agua. No todos los aglutinantes son capaces de hacerlo. Algunos necesitan mucho más líquido para activarse, lo que los hace poco adecuados para el MADG.

También hay que mencionar la velocidad y el tiempo de mezcla durante la fase de pulverización. Si la velocidad es demasiado alta, se extiende el aglutinante húmedo antes de que pueda adherirse a las partículas del fármaco. Si es demasiado baja, el agua se acumula en un solo punto. Cada granulador gestiona esto de forma ligeramente diferente, así que prepárate para dedicar algo de tiempo a ajustar la velocidad del impulsor durante la fase de desarrollo.

¿Por qué ha sido tan lento el proceso de adopción?

Esta es la pregunta que surge cada vez que alguien escribe sobre MADG. El proceso se publicó en 1987. Es más sencillo, más rápido y más barato que la granulación en húmedo. Utiliza equipos estándar. Y, sin embargo, la mayoría de los fabricantes farmacéuticos aún no lo han probado.

En parte se debe a la inercia. La granulación en húmedo está profundamente arraigada en la cultura de la fabricación farmacéutica. Documentación regulatoria, procedimientos operativos estándar (SOP), programas de formación, protocolos de validación… Todo ello gira en torno a la granulación en húmedo. Cambiar a un nuevo proceso implica reescribir gran parte de la documentación y volver a formar al personal, incluso si el nuevo proceso es, objetivamente, más sencillo.

En parte, también se debe a la falta de difusión. La técnica MADG no se imparte en la mayoría de los cursos de tecnología farmacéutica. Si un formulador nunca ha visto cómo se lleva a cabo, es poco probable que la sugiera para un nuevo producto. Algunas voces del sector han pedido que se ofrezcan más programas de formación práctica en universidades y organizaciones profesionales para darla a conocer.

Y probablemente, en parte se deba simplemente a la cautela. La industria farmacéutica es un sector conservador. Cuando un proceso funciona, la gente se queda con él, incluso cuando existe una opción mejor. Esa mentalidad está cambiando poco a poco, pero aún no lo ha hecho con la rapidez suficiente como para que el MADG se haya generalizado.

¿Qué podría hacer que MADG creciera?

Hay algunos aspectos que ayudarían a impulsar este proceso. Los excipientes multifuncionales son uno de ellos. Imaginemos un único ingrediente que actúe a la vez como absorbente de humedad, desintegrante y aglutinante seco. Eso reduciría el número de pasos adicionales y simplificaría un proceso que ya de por sí es sencillo. Empresas como Grace ya han desarrollado excipientes de sílice mesoporosa que absorben la humedad de forma eficaz, lo que supone un paso en la dirección correcta.

La fabricación en continuo es otro ámbito en el que MADG podría ganar terreno. El proceso es breve, utiliza una cantidad mínima de líquido y no requiere un secador independiente. Esto lo convierte en una opción ideal para las líneas de granulación en continuo, donde la velocidad y la simplicidad son fundamentales.

También sería de gran ayuda contar con mejores herramientas de tecnología analítica de procesos (PAT) adaptadas a la MADG, aunque este proceso tenga menos variables que la granulación en húmedo. La monitorización en tiempo real de la humedad durante la fase de pulverización podría hacer que el proceso fuera aún más robusto y proporcionar a las autoridades reguladoras los datos que desean ver en la documentación presentada.

Algunos consejos prácticos si quieres probarlo

Empieza con un fármaco que conozcas bien. Elige una fórmula en la que la granulación en húmedo ya funcione, pero que requiera demasiado tiempo o te plantee problemas en la fase de secado. Realiza una prueba comparativa a escala de laboratorio. A la mayoría de la gente le sorprende lo similar que es la calidad de los comprimidos entre el proceso MADG y la granulación en húmedo, con una fracción del tiempo de procesamiento.

Empieza con lotes pequeños. Un granulador de alto cizallamiento de 2 litros es más que suficiente para las primeras fases de desarrollo. Ya podrás aumentar la escala más adelante, una vez que hayas ajustado el nivel de agua y el caudal de pulverización.

Controla de cerca el contenido de humedad durante la fase de absorción. Una prueba de pérdida por secado tras añadir el MCC y la sílice le indicará si la granulación está realmente seca o si debe ajustar los niveles de absorbente. Intente alcanzar un contenido de humedad final que se corresponda con el objetivo que se fijaría tras el secado en un proceso de granulación en húmedo, normalmente por debajo de 2%.

Documenta todo: caudal de pulverización, velocidad del impulsor, cantidad de agua, orden de adición y tiempos de mezcla. El proceso MADG tiene menos variables que la granulación en húmedo, lo cual es una ventaja. Pero eso también significa que cada variable tiene un mayor impacto en el resultado. Pequeños cambios en la cantidad de agua pueden alterar considerablemente el tamaño de los gránulos.

Conclusión

El MADG no es nada nuevo. Tampoco es nada sofisticado. Pero, si se aplica la fórmula adecuada, reduce en horas el proceso, ahorra energía y proporciona gránulos que se prensan para formar comprimidos sólidos. El mundo farmacéutico avanza lentamente en lo que respecta a los cambios, pero los datos numéricos de este caso son difíciles de rebatir por mucho más tiempo.

Referencias:

Saca más partido a la granulación en seco activada por la humedad.

Estudio de la granulación en seco activada por humedad para el desarrollo de comprimidos gastrorretentivos con ayuda del diagrama SeDeM.

Guía sobre el proceso de granulación en húmedo en la industria farmacéutica.

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